Transfert Manhattan est une histoire sur la ville de New York du tournant du 19e au 20e siècle jusqu’au début de la Grande Dépression. Ellen Thatcher et Jimmy Herf grandissent dans la ville à la même époque. Ellen a son père qui travaille dur, Ed, qui subvient à ses besoins du mieux qu’il peut après la mort de sa femme. La mère de Jimmy meurt quand il est un jeune garçon, le laissant sans parents pendant son enfance. Ellen a un schéma récurrent de mariage et de divorce, tandis que Jimmy ne peut pas trouver sa véritable voie en tant qu’écrivain dans la ville. Ils ont un bref mariage qui produit un fils, Martin. Ellen poursuit son cycle de mariage et de divorce, tandis que Jimmy se libère de la ville.
De nombreuses autres vies se déroulent autour des deux personnages centraux. Bud Korpening essaie de vivre en ville, mais rien ne lui réussit. Il finit par se suicider très jeune. Le Congo s’enrichit en contrebandier pendant la Prohibition. Son ami Emile épouse une femme d’affaires établie. George Baldwin remporte un gros règlement pour Gus McNeal, et les deux hommes deviennent des pouvoirs politiques. John Oglethorpe épouse Ellen et fait la promotion de sa carrière d’actrice à Broadway. Les hommes d’affaires échouent et les travailleurs se tournent vers le crime lorsqu’ils sont au chômage. La Première Guerre mondiale commence et se termine. La prohibition commence et la Grande Dépression suit.
Alors que l’humanité vit son histoire, New York devient une métropole. Elle se transforme d’une ville florissante du XIXe siècle en un lieu gigantesque avec des gratte-ciel, des métros et des automobiles. Broadway et Wall Street deviennent les centres du théâtre et de la finance. Les vies individuelles refluent et coulent comme des corpuscules dans le flux vital de la ville, et la ville les accepte ou les rejette sans émotion.