La pièce commence par quelques paragraphes de commentaires de la narratrice dans lesquels elle assure au lecteur que l’histoire qu’elle s’apprête à raconter est vraie, ses détails lui ayant été racontés par ceux qui l’ont réellement vécue.
L’histoire proprement dite commence par une description détaillée du pays sud-américain dans lequel se déroule la première partie de l’action : Coramantien, nom donné par l’auteur à ce qu’on appelle aujourd’hui le Ghana. La narration décrit l’histoire familiale du roi de Coramantien et de son petit-fils Oroonoko, apprenti auprès d’un commandant des armées du roi et vainqueur de son propre palmarès substantiel de succès militaires. La narration décrit également l’amour d’Oronooko pour la fille de son mentor, Imoinda ; le désir simultané (et immoral) du roi pour elle ; les efforts du roi pour la garder d’Oroonoko ; et les efforts déterminés d’Oroonoko pour échapper aux mesures de sécurité du roi et être avec Imoinda comme lui et sa bien-aimée croient qu’il est censé l’être. En cela, ils sont aidés par deux serviteurs rebelles du roi et parviennent finalement à consommer leur amour.
Lorsque le roi le découvre, il vend Imoinda comme esclave, mais il dit à Oroonoko qu’elle est morte. Oroonoko tombe dans le désespoir et la dépression, mais est finalement réveillé au combat par une attaque d’un royaume voisin. Il vainc les envahisseurs et retourne à la cour du roi, où il est célébré comme un héros.
Alors qu’Oroonoko commence lentement à se remettre de la perte de sa bien-aimée Imoinda, il est kidnappé et réduit en esclavage par un marchand d’esclaves sans scrupules. À son arrivée à la plantation où il doit servir, Oroonoko est rebaptisé César. Il est alors reconnu comme prince et comme homme d’une valeur exceptionnelle par le propriétaire de la plantation, M. Trefry ; puis reconnaît un autre esclave de Trefry comme étant Imoinda. Trefry, qui avait lui-même été attiré par Imoinda, leur permet de poursuivre leur relation, et aussi d’échapper au traitement d’esclaves.
Quelque temps plus tard, Imoinda tombe enceinte, et elle et César (Oroonoko) ont peur que l’enfant naisse en esclavage. César envisage de mener une révolte d’esclaves et reçoit le soutien des autres esclaves. Alors qu’il les conduit à la liberté, ils sont poursuivis par le vice-gouverneur corrompu Byam, qui manipule César et Trefry en leur faisant croire que César sera pardonné pour ce qu’il a fait. Cependant, après que César ait déposé les armes, il est arrêté et emprisonné ; séparé d’Imoinda et fouetté.
À mesure qu’il se rétablit, César devient de plus en plus convaincu que lui, Imoinda et leur enfant sont destinés à une vie d’esclavage et de souffrance. Quand il va assez bien, il décide de se venger du sous-gouverneur en le tuant, et décide également de tuer Imoinda (ainsi que son enfant à naître) et lui-même afin qu’ils ne soient jamais réduits en esclavage. Lorsqu’il partage son plan avec Imoinda, elle accepte volontiers et se laisse tuer par sa bien-aimée. La tentative de César de se suicider est interrompue par le sous-gouverneur et ses alliés, qui le font prisonnier, puis le torturent et le tuent.
L’histoire se termine par le commentaire de la narratrice qui espère qu’en racontant leur histoire, la noblesse et l’amour d’Oroonoko et d’Imoinda survivront « à tous les âges ».