Le Corps of Discovery, un équipage de plus de 40 hommes mené par le Capitaine Clark, quitte le Camp Dubois à Wood River, Illinois, le 14 mai 1804. Ils voyagent à bord de 3 bateaux : 1 énorme quillard de 55 pieds de long et deux pirogues. Ils récupèrent leur co-capitaine, Meriwether Lewis, à St-Louis. Le 25 mai, ils atteignent le dernier établissement d’hommes blancs sur la rivière MIssouri, une agglomération de sept habitations nommée La Charette. Le 4 juillet, ils célèbrent en tirant le canon du quillard et en buvant dans une crique qu’ils baptisent Independence Creek.
Le 3 août, le Corps rencontre officiellement une petite délégation d’Oto et d’Indiens du Missouri. Les Capitaines utilisent la diplomatie pour convaincre les Indiens de maintenir la paix avec les tribus voisines en échange de la prospérité garantie par les États-Unis. Le sergent Charles Floyd meurt de maladie à Sioux City, Iowa, le 20 août. Quelques jours plus tard, dans le Dakota, le Corps se lie d’amitié avec les Yankton Sioux et le capitaine Lewis enveloppe un nouveau-né indien dans un drapeau américain, le déclarant américain. En septembre, les journaux enregistrent près de 300 espèces de plantes et d’animaux encore inconnues de la science : antilopes, cerfs, coyotes, etc. L’équipage capture un chien de prairie avec l’intention de le renvoyer à Jefferson. Dans le Dakota du Sud, le Corps reste avec les Teton Sioux locaux et parvient à éviter un combat avec la tribu avec l’aide du chef Black Buffalo.
L’expédition atteint le Dakota du Nord et rencontre les communautés des Mandans et des Hidatsas, qui vivent dans d’immenses villages faits de huttes en terre. Le Corps décide de construire son camp d’hiver de l’autre côté de la rivière depuis le village principal et de le nommer Fort Mandan. Pendant leur séjour, ils engagent un commerçant canadien-français, Toussaint Charbonneau, d’âge moyen, comme interprète par l’intermédiaire de sa jeune épouse Sacagawea. En janvier 1805, les membres de l’expédition participent à la chasse au bison. Le froid intense provoque des engelures chez les chasseurs ; Le capitaine Lewis est contraint d’amputer les orteils gelés d’un jeune Indien. Un mois plus tard, Sacagawea, l’épouse de Toussaint Charbonneau, accouche d’un garçon prénommé Jean Baptiste. Le capitaine Lewis aide à la livraison avec une potion faite à partir de l’écrasement des anneaux du hochet d’un serpent à sonnette.
En avril, les Capitaines envoient une dizaine d’hommes d’équipage en aval à bord du quillard. Le bateau est chargé d’échantillons destinés à Jefferson. Les échantillons comprennent divers spécimens minéraux, animaux et végétaux, y compris des animaux vivants. Le même jour, l’équipage restant de 33 hommes part pour son voyage vers l’ouest à bord des deux pirogues et des six pirogues.
La fête atteint une zone remplie d’une faune et d’une flore riches; ils rencontrent des troupeaux de milliers de buffles et les célèbres grizzlis. En mai, ils atteignent les falaises blanches du Missouri. Début juin, le Corps atteint une zone non documentée sur sa carte où la rivière semble se diviser en une fourche. Les capitaines savent par les Hidatsas que s’ils rencontrent une énorme chute d’eau, ils suivent la bonne route. Les membres du Corps pensent que la fourche nord est la bonne, mais les capitaines concluent le contraire. Lewis et une petite équipe d’hommes partent en éclaireur sur la fourche sud et rencontrent les grandes chutes du Missouri. En raison des conditions difficiles du terrain, le groupe effectue des portages autour des chutes pendant près d’un mois.
Le Corps atteint Lemhi Pass, situé à la frontière entre l’actuel Montana et l’Idaho. Avec plus de montagnes à traverser, le groupe a désespérément besoin de chevaux. Ils s’arrêtent dans un village Shoshone, où le chef s’avère être le frère de Sacagawea, et négocient 29 chevaux, 1 mulet et la compagnie d’un guide Shoshone dont ils ont besoin. En septembre, ils atteignent les montagnes Bitterroot. Ils manquent de nourriture, la neige commence à tomber et les montagnes semblent sans fin. Presque mourant de faim, le groupe atteint le village des Indiens Nez Percé et les hommes peuvent manger et récupérer.
Début octobre, l’expédition atteint Clearwater River (Idaho) et le courant pousse enfin leurs nouveaux canots vers leur destination. Ils arrivent au fleuve Columbia mais ne trouvent que du poisson à manger; ils ont recours à manger les chiens achetés aux tribus indigènes. Quelques semaines plus tard, ils voient le mont Hood au loin et concluent qu’ils sont enfin près de leur objectif. Le 7 novembre, Clark écrit que l’océan est enfin en vue et qu’ils peuvent entendre les vagues se briser sur les rives. Le parti choisit, par le vote populaire de tous ses membres, qu’ils établiront leurs quartiers d’hiver sur la rive sud de la Columbia ; passer Noël à Fort Clatsop.
Le Corps quitte Fort Clatsop le 23 mars 1806 et rentre chez lui. Ils décident de passer à nouveau près d’un mois avec le Nez Percé, attendant que la neige fonde et se fraye un chemin à travers les montagnes Bitterroots. Le Corps se divise en deux groupes : Clark descend la rivière Yellowstone tandis que Lewis explore la rivière Marias. Fin juillet, le parti de Lewis affronte quelques guerriers Blackfeet essayant de voler leurs chevaux et leurs fusils; deux Indiens sont tués dans la bagarre qui s’ensuit. Craignant des représailles, le groupe s’enfuit vers leur point de rendez-vous avec Clark à l’embouchure du Yellowstone.
A la mi-août, ils sont de retour dans les villages Mandan. John Colter est renvoyé du Corps à sa propre demande, ainsi que Charbonneau et sa famille. Le Corps of Discovery se précipite vers sa destination, l’atteignant le 23 septembre. À ce moment-là, la plupart des citoyens américains semblent avoir abandonné les explorateurs et pensent qu’ils sont tous morts. ils sont accueillis comme des héros nationaux.