Grâce en partie à la large gamme de formes qu’elles peuvent adopter et aux environnements chimiques créés par ces formes, les protéines peuvent remplir un nombre incroyable de fonctions. Mais il existe de nombreuses protéines que nous souhaiterions ne pas fonctionner aussi bien, comme les protéines à la surface des virus qui les laissent s’accrocher à de nouvelles cellules ou les protéines endommagées qui provoquent une croissance incontrôlable des cellules cancéreuses.
Idéalement, nous aimerions bloquer les sites clés de ces protéines, limitant ainsi leur capacité à nuire. Nous avons constaté des progrès dans ce domaine avec l’introduction d’un certain nombre de médicaments à petites molécules, dont un qui semble efficace contre le COVID-19. Mais ce type de développement de médicaments aboutit souvent à des produits chimiques qui, pour une raison ou une autre, ne font pas de médicaments efficaces.
Maintenant, les chercheurs ont annoncé avoir créé un logiciel capable de concevoir une protéine distincte qui collera à une protéine cible et bloquera potentiellement son activité. Le logiciel a été soigneusement conçu pour minimiser les exigences de traitement d’un processus de calcul complexe, et l’ensemble bénéficie de notre capacité à effectuer des tests de validation à grande échelle en utilisant la biologie moléculaire.
Comment calcules-tu cela ?
Les protéines sont une chaîne d’acides aminés, la cellule utilisant 20 acides aminés différents qui ont des propriétés chimiques distinctes. Les interactions entre ces acides aminés permettent aux protéines d’adopter une configuration tridimensionnelle, qui rassemble souvent des acides aminés clés en un seul endroit pour former un « site actif » qui est essentiel pour la fonction de la protéine. De nombreux médicaments sont conçus pour s’adapter à ce site actif, qui peut empêcher une protéine de fonctionner.
Une alternative consiste à couvrir le site avec quelque chose de gros qui s’y colle. Et l’une des choses les plus faciles à obtenir pour s’en tenir à une protéine est une autre protéine. Cette approche présente certaines limites en matière de développement de médicaments. Mais le plus gros problème est de concevoir une protéine qui colle spécifiquement à une autre. Étant donné que chaque maillon de la chaîne d’une protéine peut être occupé par l’un des 20 acides aminés différents, le nombre de protéines possibles augmente énormément après que la chaîne ne compte plus que quelques maillons. Donc, explorer toutes les protéines en interaction possibles est complètement insoluble en tant que calcul.
Le nouveau travail, qui a été réalisé par une grande collaboration basée aux États-Unis, s’est concentré sur la réduction de la complexité de calcul. Pour le nouveau processus, les chercheurs ont décidé de se concentrer sur la production de nombreuses interactions faibles plutôt que sur la conception spécifique de quelques interactions fortes. Ainsi, le processus a commencé en prenant chacun des 20 acides aminés individuels et en testant la force de ses interactions sur des milliards de sites différents à la surface de la protéine cible. Les détails de ces interactions ont ensuite été stockés pour une utilisation ultérieure.
Séparément, les chercheurs ont constitué une base de données d’environ 35 000 protéines courtes (d’environ 50 à 65 acides aminés de long) qui formaient un noyau stable. Ces protéines ont ensuite été placées à côté de la protéine cible. L’algorithme déterminerait alors où chaque acide aminé se trouvait à proximité de la cible, puis utiliserait le résultat précédent pour choisir quel acide aminé aurait les interactions les plus fortes à cet endroit.
Ce processus a laissé un nombre beaucoup plus petit d’interactions protéiques qui devaient être examinées en détail. Les chercheurs ont utilisé un algorithme de « packing » pour voir comment les deux protéines s’emboîtent, puis ont estimé la force de leur liaison.