A Study in Charlotte est le premier roman de Brittany Cavallaro d’une série mettant en vedette Charlotte Holmes et Jamie Watson, les descendants de Sherlock Holmes et John Watson. Grâce à certaines machinations de l’ex-père de Jamie, le couple finit par fréquenter le même internat dans la campagne du Connecticut. Les deux adolescents luttent contre l’isolement et la solitude. Bien que leur amitié ait des débuts difficiles, ils trouvent un terrain d’entente dans leur dégoût pour l’intimidateur Lee Dobson, étudiant en deuxième année. Ironiquement, Jamie se retrouve dans une bagarre après que le joueur de rugby ait dit des choses laides à propos de Charlotte.
Lorsque Lee est retrouvé mort quelques jours plus tard, Jamie et Charlotte sont les principaux sujets, en particulier parce que le meurtrier a organisé le meurtre pour ressembler à une histoire classique de Sherlock Holmes. Leur amitié se développe grâce à leurs efforts combinés pour laver leur réputation. Pendant un moment, ils travaillent contre un policier local, le détective Shepard. Un soir, après une course nocturne dans un restaurant local, les adolescents sortent du bâtiment et découvrent qu’ils étaient suivis par un homme qui ressemble au trafiquant de drogue local. Une poursuite en voiture s’ensuit sur les routes de campagne, et finalement sa voiture bascule. À ce moment-là, l’homme s’enfuit en courant dans les bois. Ils le perdent, mais pas avant que Charlotte ne remarque que l’homme n’est pas local ; il est trop bien formé et trop bien habillé pour être quelqu’un d’autre qu’un employé d’une puissante famille européenne.
Finalement, un autre étudiant est attaqué pendant le bal de retour. L’attaque de la deuxième victime est également conçue pour ressembler à une histoire de Sherlock Holmes, et le détective est presque prêt à arrêter les deux hommes. Dans la foule qui se rassemble autour de la victime, Jamie et Charlotte revoient la mystérieuse silhouette. Avec la police locale à leurs trousses, ils le poursuivent jusqu’à une pièce souterraine où quelqu’un a rassemblé des informations sur les victimes. En effet, cela ressemble précisément au repaire d’un tueur, avec des notes écrites de la main de Charlotte.
Ce serait convaincant, si Charlotte Holmes n’était pas trop intelligente d’avoir une pièce aussi évidente. Les adolescents sont quand même arrêtés. Après que Charlotte ait avoué sa consommation intermittente de drogue, la police est obligée de laisser les adolescents rentrer chez eux avec le père de Jamie. Le lendemain, le détective vient les arrêter à nouveau, mais ils sont sauvés par un rapport selon lequel le colocataire de Charlotte est attaqué. L’attaque ressemble encore une fois à une histoire de Sherlock Holmes. Cependant, il est assez familier qu’une fois le détective parti, Jamie est certain que Charlotte a organisé l’attaque pour prouver à la police qu’ils sont innocents.
Le détective Shepard donne aux deux hommes un mois pour présenter leurs propres preuves. Pendant plusieurs semaines, Jamie et Charlotte enquêtent. Jamie est certain qu’ils devraient prêter attention à la famille Moriarty, une famille avec une querelle de longue date contre les Holmes. De plus, il y a un soupçon de scandale impliquant Charlotte et le plus jeune Moriarty, un brillant étudiant en mathématiques nommé August. Cependant, Charlotte refuse d’en parler et Jamie promet de ne pas indiscret. Leurs fouilles les amènent à la manière d’un professeur d’anglais trop curieux et d’une infirmière trop sympathique.
Le point culminant arrive lorsque Charlotte et Jamie se lancent dans une terrible bagarre. Lorsque Jamie retourne dans son dortoir, il constate que sa chambre a été mise sur écoute. Poussé par la rage, il détruit presque sa chambre à la recherche de la caméra et de l’appareil d’enregistrement. Au moment où il réussit, il entend une agitation à l’extérieur. Une bombe a explosé dans le bâtiment scientifique, exactement là où se trouve le laboratoire de Charlotte. Jamie traverse le campus en courant pour essayer de la retrouver saine et sauve. Finalement, il la retrouve vivante et son père les ramène chez lui.
Désormais, les étudiants savent que leur vie est en danger. L’école décide de fermer pour le reste du semestre, promettant d’ouvrir brièvement le lendemain afin que les étudiants puissent récupérer leurs affaires dans leur dortoir.
Entre-temps, Jamie se sent obligé par la réticence de Charlotte à utiliser la réserve d’informations de son père ; il apprend le scandale impliquant August. August, qui a été embauché par la famille Holmes pour enseigner les mathématiques à Charlotte, est finalement devenu suffisamment proche de Charlotte pour qu’elle ait le béguin pour lui. Lorsqu’il la rejette – il est assez âgé et a une fiancée –, elle fait en sorte qu’il se fasse prendre en train d’acheter ses médicaments. En conséquence, il est expulsé de l’école et contraint d’exercer un travail clandestin en Europe. Jamie est plus convaincu que jamais qu’ils devraient s’intéresser à lui.
Quand Charlotte se rend compte que Jamie a fouiné, elle s’enfuit et prend de l’oxycodone. Jamie la trouve défoncée, amère et craintive à propos de leur amitié. Elle parle d’August et Jamie écoute patiemment jusqu’à ce qu’il fasse le lien entre la fiancée d’August et leur infirmière scolaire.
Milo, le frère de Charlotte, un agent gouvernemental puissant et riche, est en route vers eux. Il confirme que la fiancée d’August s’appelait Bryony, le même nom que l’infirmière. Ils prévoient d’inspecter son appartement le lendemain matin.
À leur arrivée, ils sont accueillis par Milo, le frère de Charlotte. Jamie retourne dans sa chambre pour récupérer ses affaires et devient la proie d’un piège tendu par l’infirmière : une fléchette à ressort infectée par un virus mortel. Elle donne à Charlotte et Milo vingt-quatre heures pour lui accorder l’immunité et une valise pleine d’argent, en échange de l’antidote.
Jamie tombe très malade. Lorsqu’il apparaît qu’il va mourir, Charlotte l’embrasse et promet d’essayer de l’aimer. Bryony arrive le lendemain matin, et Charlotte et Milo exposent son employeur, le frère d’August, Lucien, et découvrent où Bryony a caché l’antidote. Jamie est sauvé. Les adolescents envisagent de rester ensemble.