Quatre-vingt pour cent des patients atteints de maladies auto-immunes sont des femmes. Ces maladies sont l’une des 10 principales causes de décès chez les femmes de moins de 65 ans, et les cas augmentent chaque année dans le monde. Il existe des preuves suggérant que c’est le double complément de chromosomes X chez les femmes qui les expose à un risque aussi accru de maladies auto-immunes. Les cellules femelles ont deux chromosomes X, tandis que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y (au moins chez les mammifères).
Arrêter un X
Différents animaux compensent ce type de disparité de différentes manières. Les cellules de mouches mâles produisent deux fois plus de protéines codées par leur unique chromosome X, elles finissent donc par avoir la même quantité que les cellules femelles. Les cellules hermaphrodites des vers réduisent de moitié la production des protéines codées par chacun de leurs chromosomes X, de sorte qu’elles finissent par avoir la même quantité que les cellules mâles.
Les mammifères utilisent l’inactivation X, dans laquelle chaque cellule femelle ferme l’un de ses chromosomes X et n’utilise que l’autre. Le chromosome X désactivé (celui hérité du père ou celui hérité de la mère) est aléatoire et indépendant au sein de chaque cellule. Les femmes sont donc toutes des mosaïques génétiques : leurs cellules ne fabriquent pas toutes les mêmes protéines puisque certaines de leurs cellules utilisent l’un de leurs chromosomes X et certaines de leurs cellules utilisent l’autre.
L’inactivation de X est obtenue par un complexe de protéines et d’ARN appelé Xist. Le chromosome X inactivé forme Xist, qui établit un centre d’inactivation X sur ce chromosome. Il recrute ensuite des protéines pour s’y lier, et celles-ci finissent par recouvrir tout le chromosome afin qu’il ne puisse plus être utilisé. Puisque les cellules mâles n’ont pas de deuxième chromosome X, elles ne produisent pas de Xist.
Une des raisons pour lesquelles les femmes sont plus sensibles aux maladies auto-immunes est l’hypothèse de la compensation de grossesse, qui postule que le système immunitaire des femmes doit être extrêmement vigilant pour faire face aux corps étrangers potentiellement dangereux qui se sont implantés en elles régulièrement et fréquemment tout au long de l’histoire de l’humanité (placentas). et fœtus). Aujourd’hui, les femmes disposent d’un moyen de contraception et ne passent pas la majeure partie de leur vie adulte enceintes, mais leur système immunitaire hyperactif n’a pas encore appris à se calibrer, dit-on, alors elles attaquent les propres tissus de leur corps.
Auto-immunité existante
Pour examiner le rôle que Xist pourrait jouer dans les maladies auto-immunes, un groupe de chercheurs de l’Université de Stanford a introduit un gène Xist dans des cellules de souris mâles. Le Xist qu’ils ont utilisé est muté ; il n’a pas la fonction de silençage génétique du Xist classique, car cela désactiverait un chromosome, tuant les souris. Mais il se lie toujours à presque tous ses partenaires protéiques.
La plupart des souris mâles exprimant Xist ont développé une maladie auto-immune (le lupus était le modèle spécifique utilisé) et ont atteint une « pathologie grave au niveau femelle », qui comprenait une pathologie auto-immune multi-organique ainsi que des cellules B et des cellules anormales. Ce sont les lymphocytes B qui fabriquent les auto-anticorps, et les lymphocytes B de ces souris mâles imitent ceux des femelles atteintes de maladies auto-immunes : ils étaient hyperprolifératifs et hyperinflammatoires. Les lymphocytes T présentaient le même profil et produisaient moins de molécules qui aident habituellement les lymphocytes T à réguler l’autotolérance et la modulation immunitaire.
Trente protéines de liaison Xist ont déjà été signalées comme cibles d’anticorps dans les maladies auto-immunes humaines, ce qui a motivé cette étude en premier lieu. Ces chercheurs ont en outre identifié 28 nouvelles protéines de liaison au Xist auxquelles les sérums auto-immuns ont spécifiquement réagi.
Les médecins et les scientifiques savent depuis longtemps que (1) les femmes contractent plus de maladies auto-immunes que les hommes ; (2) la compensation posologique pour le deuxième chromosome X dans les cellules femelles a probablement joué un rôle à cet égard ; (3) Les complexes ARN-protéines sont souvent ciblés par les auto-anticorps ; et (4) Xist fait partie d’un complexe ARN-protéine impliqué dans l’inactivation de X. Pourtant, personne n’avait jamais cherché à savoir si Xist lui-même pourrait être à l’origine de la plus grande propension des femmes à développer des maladies auto-immunes. Finalement, quelqu’un a rassemblé toutes ces pièces logiques et a découvert que c’était le cas. Espérons que cette recherche révélera des cibles nouvelles et efficaces pour le diagnostic, la surveillance, la stratification et le traitement de cette série de maladies.
Cellule, 2024. DOI : 10.1016/j.cell.2023.12.037