La Food and Drug Administration (FDA) a annoncé jeudi une approbation élargie pour une thérapie génique destinée au traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), malgré le fait qu’elle ait échoué à un essai clinique de phase III l’année dernière et que l’approbation soit intervenue malgré les objections de trois des trois pays. Les propres équipes d’examen d’experts de la FDA et deux de ses directeurs.
En fait, la décision d’étendre l’approbation de la thérapie appelée Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl) semble avoir été prise presque entièrement par Peter Marks, directeur du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA.
Elevidys a initialement obtenu l’approbation de la FDA l’année dernière, également malgré les objections du personnel. La thérapie délivre par voie intraveineuse un transgène qui code pour certaines parties d’une protéine appelée dystrophine dans les cellules musculaires saines ; la protéine est mutée chez les patients atteints de DMD. L’approbation initiale de l’année dernière a eu lieu dans le cadre d’un processus d’approbation accéléré et était uniquement destinée aux patients DMD âgés de 4 et 5 ans capables de marcher. Lors des actions de jeudi, la FDA a accordé une approbation traditionnelle pour la thérapie et a ouvert l’accès aux patients DMD de tous âges, quel que soit leur statut ambulatoire.
« L’approbation d’aujourd’hui élargit le spectre des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne éligibles à ce traitement, contribuant ainsi à répondre au besoin de traitement continu et urgent des patients atteints de cette maladie dévastatrice et potentiellement mortelle », a déclaré Marks dans le communiqué publié jeudi. « Nous restons fermes dans notre engagement à contribuer à faire progresser les traitements sûrs et efficaces pour les patients qui en ont désespérément besoin. »
Critique
Cette décision, qui fait suite à une série de controverses ces dernières années au cours desquelles la FDA a délivré des approbations douteuses sur les évaluations des conseillers et de son propre personnel, a rapidement suscité les critiques des observateurs de l’agence.
Vendredi, dans un article de blog, un expert et commentateur notable de l’industrie pharmaceutique, Derek Lowe, a réprimandé l’approbation. Lowe s’est dit préoccupé par le fait que l’agence semble pencher vers une rhétorique émotionnelle et la volonté des défenseurs des patients plutôt que des preuves scientifiques et médicales.
« Il semble que tout ce dont vous avez besoin c’est d’un ami haut placé dans l’agence et vos échecs cliniques ne sont plus un problème », a-t-il écrit. « Les comités d’examen ne sont pas convaincus ? Les statisticiens n’acceptent pas vos arguments ? Peu importe ! Peter Marks est là pour livrer des plats à emporter chauds et fumants remplis d’espoir. … Et même si je me rends compte que cela peut me donner l’air d’un sans-cœur SOB, je pense que c’est une énorme erreur que nous paierons pendant longtemps. »
Dans un commentaire à Stat News, Luciana Borio, ancienne scientifique en chef de la FDA, a fait écho aux inquiétudes quant à la manière dont des décisions comme celle-ci affecteront l’agence à long terme.
« Je ne sais pas quoi dire. Peter Marks se moque du raisonnement scientifique et des normes d’approbation qui ont bien servi les patients pendant des décennies », a déclaré Borio, qui s’est également opposé à des approbations controversées antérieures. « Ce type d’action favorise également la méfiance croissante à l’égard des institutions scientifiques comme la FDA. »
Dissidence interne
Dans une série de documents d’examen et de mémos publiés par la FDA, la division entre Marks et le personnel de l’agence est tout à fait claire. Une étude réalisée par les statisticiens de la FDA a conclu que les résultats collectifs des essais cliniques « ne suggèrent pas qu’il existe des preuves substantielles pour étayer l’efficacité de [Elevidys] pour l’indication élargie à tous les patients atteints de DMD et ne soutiennent pas la conversion de l’approbation accélérée en approbation traditionnelle.
Une revue conjointe des équipes de pharmacologie clinique et clinique de l’agence a également conclu que « la totalité des données ne fournit pas de preuves substantielles de l’efficacité d’Elevidys pour le traitement des patients ambulatoires de DMD de tout âge » et que les résultats « plaident contre » l’élargissement de l’accès.
Dans une note, Lola Fashoyin-Aje, directrice du Bureau d’évaluation clinique du Bureau des produits thérapeutiques (OTP), et la Dre Nicole Verdun, super directrice du Bureau de l’OTP, ont conclu que les résultats cliniques « jettent une incertitude importante quant à la avantages du traitement de la DMD avec Elévidys. Les deux directeurs ont constaté que les résultats des critères d’évaluation principaux des essais cliniques n’étaient « pas statistiquement significatifs » et que des analyses plus modestes portant sur des critères d’évaluation secondaires de mesures spécifiques à des patients, telles que le temps nécessaire aux patients pour se lever du sol ou marcher 10 mètres, n’étaient « pas concluantes ». dans certains cas, « contradictoires » et, dans l’ensemble, illustrent le « manque de fiabilité des analyses exploratoires pour appuyer la prise de décision en matière de réglementation ».
Dans sa propre note, Marks a reconnu que le résultat du critère principal de l’essai, basé sur les scores d’une évaluation standardisée de la fonction motrice des patients, ne montrait pas de bénéfice statistiquement significatif. Mais il a fait valoir que les critères secondaires étaient suffisamment convaincants pour lui. Marks a écrit :
Plus précisément, tout en reconnaissant que l’étude randomisée d’Elevidys menée par le demandeur n’a pas atteint son critère d’évaluation statistique principal… Je trouve que les observations concernant les critères d’évaluation secondaires et les critères d’évaluation exploratoires sont convaincantes et, combinées avec d’autres données fournies dans le supplément d’efficacité et le document original [Biologics License Application]répondent à la norme de preuve substantielle d’efficacité…
Si Marks n’avait pas rejeté l’avis des évaluateurs et des directeurs de l’agence, Fashoyin-Aje a écrit qu’elle aurait recommandé au fabricant de la thérapie, Sarepta, de mener « une étude supplémentaire adéquate et bien contrôlée sur Elevidys dans le(s) sous-groupe(s) de patients pour lesquels [Sarepta] estime que les effets d’Elevidys sont des plus prometteurs. » Cependant, la décision d’approbation de Marks rend la possibilité d’un tel essai « hautement impossible à explorer dans un contexte post-approbation », a-t-elle écrit.