Un nouvel antibiotique expérimental peut facilement éliminer l’une des bactéries les plus notoirement résistantes aux médicaments et mortelles au monde, du moins dans les plats de laboratoire et chez les souris. Il le fait avec une méthode inédite, ouvrant la voie à une toute nouvelle classe de médicaments qui pourraient donner naissance à de nouveaux traitements plus désespérément nécessaires pour lutter contre les infections pharmacorésistantes.
Les résultats ont été publiés cette semaine dans deux articles publiés dans Nature, qui exposent les travaux approfondis de développement de médicaments menés par des chercheurs de l’Université Harvard et de la société pharmaceutique suisse Roche.
Dans un commentaire d’accompagnement, les chimistes Morgan Gugger et Paul Hergenrother de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign ont discuté des résultats avec optimisme, notant que cela fait plus de 50 ans que la Food and Drug Administration n’a pas approuvé une nouvelle classe d’antibiotiques contre le catégorie de bactéries ciblées par le médicament : bactéries à Gram négatif. Cette catégorie, qui comprend les agents pathogènes intestinaux tels que E. coli, Salmonelle, Shigelleet les bactéries qui causent la chlamydia, la peste bubonique, la gonorrhée, la coqueluche, le choléra et la typhoïde, pour n’en nommer que quelques-unes, sont extrêmement difficiles à tuer car elles sont définies par une structure membranaire complexe qui bloque la plupart des médicaments, et elles sont efficaces pour accumuler d’autres stratégies de résistance aux médicaments
Un constat important
Dans ce cas, le nouveau médicament, baptisé zosurabalpine, combat la bactérie à Gram négatif résistante aux carbapénèmes. Acinetobacter baumannii, alias CRABE. Même si cela peut paraître obscur, il s’agit d’une bactérie opportuniste et invasive qui frappe souvent les patients hospitalisés et gravement malades, provoquant des infections mortelles dans le monde entier. Il est extrêmement résistant aux médicaments, avec l’émergence continue de souches pan-résistantes dans le monde entier, en d’autres termes, des souches résistantes à tous les antibiotiques actuellement disponibles. Les taux de mortalité des infections invasives au CRAB varient de 40 à 60 pour cent. En 2017, l’Organisation mondiale de la santé l’a classé comme priorité 1 : agent pathogène critique, pour lequel de nouveaux antibiotiques sont nécessaires de toute urgence.
La zosurabalpine pourrait bien devenir ce médicament dont nous avons un besoin urgent, comme l’écrivent Gugger et Hergenrother dans leur commentaire : « Étant donné que la zosurabalpine est déjà testée dans le cadre d’essais cliniques, l’avenir semble prometteur, avec la possibilité qu’une nouvelle classe d’antibiotiques se profile enfin à l’horizon. pour les infections invasives au CRAB.
Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par Michael Lobritz et Kenneth Bradley de Roche, a identifié pour la première fois un précurseur de la zosurabalpine grâce à un test inhabituel. La plupart des nouveaux antibiotiques sont de petites molécules, celles qui ont un poids moléculaire inférieur à 600 daltons. Mais dans ce cas, les chercheurs ont étudié une collection de 45 000 composés plus gros et plus lourds, appelés peptides macrocycliques captifs (MCP), qui pèsent environ 800 daltons. Les molécules ont été criblées contre un ensemble de souches Gram-négatives, dont une A. baumannii souche. Un groupe de composés a repoussé les bactéries et les chercheurs ont sélectionné le meilleur, doté de la poignée pratique du RO7036668. La molécule a ensuite été optimisée et affinée, notamment en équilibrant les charges, pour la rendre plus efficace, soluble et sûre. Cela a abouti à la zosurabalpine.
Drogue mortelle
Dans d’autres expériences, la zosurabalpine s’est avérée efficace pour tuer un ensemble de 129 isolats cliniques de CRAB, dont beaucoup étaient des isolats difficiles à traiter. Le médicament expérimental s’est également révélé efficace pour débarrasser les souris des infections grâce à un médicament résistant à la poêle. A. baumannii isoler, ce qui signifie que quel que soit l’effet du médicament, il pourrait contourner les mécanismes de résistance existants.
Ensuite, les chercheurs ont travaillé pour comprendre comment La zosurabalpine tuait ces bactéries mortelles résistantes à la poêle. Ils l’ont fait en utilisant une méthode standard consistant à soumettre la bactérie à différentes concentrations d’antibiotique pour induire des mutations spontanées. Pour les bactéries ayant développé une tolérance à la zosurabalpine, les chercheurs ont utilisé le séquençage du génome entier pour identifier où se trouvaient les mutations. Ils ont trouvé 43 mutations distinctes, et la plupart concernaient des gènes codant pour la machinerie de transport et de biosynthèse du LPS.