Le monde a été envahi par les virus, une race modifiée de créatures vampiriques qui tuent et transforment tous les humains qu’ils peuvent atteindre. Comme les vampires traditionnels, ces créatures ont tendance à chasser la nuit afin que les humains soient raisonnablement en sécurité pendant la journée. Les humains peuvent généralement se déplacer librement pendant la journée, bien qu’il y ait des attaques diurnes qui se produisent. Les communautés d’humains qui survivent sont généralement obligées de vivre derrière d’immenses murs avec des règles strictes concernant les gardes et les déplacements après la tombée de la nuit.
Les virus sont créés par l’homme, la création d’une recherche appelée Project Noah. Les personnes infectées par le virus sont immortelles et immunisées contre les maladies humaines. Les premiers chercheurs espéraient créer un sérum d’immortalité sans les effets secondaires. Amy Bellafonte, une jeune fille abandonnée par sa mère, est la seule à réagir comme les chercheurs l’avaient espéré. Le but ultime était de créer une race de super-soldats. Lorsque les virus se libèrent, ils provoquent la chute des civilisations et anéantissent presque la population humaine.
Près d’un siècle s’est écoulé lorsqu’Amy trouve son chemin vers la colonie où un groupe de survivants est confronté à la connaissance que les lumières qu’ils brûlent sont sur le point de tomber en panne. Ces lumières tiennent les virus à distance et sans eux, toute la population de la colonie est condamnée. Les membres de la colonie apprennent que la réponse à leurs problèmes peut se trouver dans le Colorado, loin de leur ville californienne. Bien qu’il n’y ait pas de transport mécanique, les circonstances incitent le groupe à partir avec Amy. En cours de route, ils découvrent que les virus ont tué presque tout le monde et ont commencé, avec un petit groupe d’humains, à créer un système pour élever des humains afin de servir de source de nourriture pour les virus d’origine. Leurs voyages les emmènent à travers des situations dangereuses jusqu’à ce qu’ils trouvent le site original du projet Noah et découvrent les recherches qui ont causé la chute de la civilisation.
Pendant ce temps, d’autres communautés tentent de survivre et cherchent des moyens de mener une vie décente pour elles-mêmes et leurs familles. Ils ont construit des « boîtes dures », de petits abris souterrains capables de tenir les virus à distance, pour s’abriter au cas où quelqu’un serait pris à découvert lors d’une attaque virale. Dans l’une de ces communautés, un groupe de familles est pris au dépourvu pour se rendre compte que les virus eux-mêmes s’étaient cachés dans les boîtes rigides.
Dans une autre région, une ville corrompue a été créée dans le seul but de fournir de la nourriture aux virus. À leur tour, les humains boivent du sang infecté mais pas directement des virus. Cela les a rendus immortels et très jeunes en apparence, bien qu’ils doivent continuer à boire pour le maintenir. Chacun des douze virus originaux, appelés « les Douze », en a infecté d’autres. Lorsque ce membre des Douze meurt, tous les virus meurent avec lui. Alors qu’un groupe de voyageurs accompagnés d’Amy convergent vers cette ville corrompue, ils ont l’idée de tuer les membres restants des douze. Le plan réussit avec Wolgast utilisant une bombe pour tuer tous les Douze restants sauf un, un viral nommé Anthony Carter qui s’est déjà enfermé dans un navire abandonné et est donc incapable d’infecter quelqu’un d’autre.