La version suivante de ce livre a été utilisée pour créer ce guide d’étude : White, EB HarperTrophy Publications, 1973.
Stuart Little raconte l’histoire du deuxième fils de la famille Little, Stuart. Dès la naissance de Stuart, la famille sait qu’il est différent, car Stuart est une souris alors que le reste de la famille est humain. Bien que Stuart soit en parfaite santé et se développe normalement, il a du mal à s’adapter à une maison conçue pour les humains. Malgré les diverses difficultés auxquelles il est confronté, cependant, Stuart parvient à aider à la maison, trouvant des objets perdus dans de petits endroits, comme la bague de sa mère coincée dans le drain.
Il devient clair que Stuart possède un esprit courageux et cherche l’aventure chaque fois qu’il le peut. Par exemple, Stuart se rend seul à Central Park et se lie d’amitié avec le propriétaire d’un petit bateau, le Dr Carey. Stuart fait la course avec le bateau du Dr Carey, appelé le Wasp, contre un autre bateau et gagne.
Peu de temps après cette aventure, un oiseau nommé Margalo est blessé par la maison des Littles. La famille la prend en charge. Stuart et Margalo deviennent rapidement amis, et Stuart semble avoir des sentiments amoureux pour Margalo. Une nuit, le chat de la famille Snowbell tente de manger Margalo dans son sommeil, mais Stuart protège Margalo en tirant sur l’oreille de Snowbell avec un arc et des flèches. Quelques jours plus tard, Margalo sauve la vie de Stuart lorsque Stuart se retrouve accidentellement piégé dans un camion à ordures et est presque jeté dans une rivière à l’extérieur de New York.
L’amitié de Margalo et Stuart est tragiquement interrompue, cependant, lorsque Margalo apprend que Snowbell complote pour la tuer et qu’elle s’échappe de la maison des Littles sans le dire à personne. Margalo décide de se diriger vers le nord. Lorsque Stuart réalise que Margalo est partie, il décide de la retrouver. Stuart commence à voyager à travers New York, vivant une série d’aventures en cours de route. Au début, Stuart écrase accidentellement l’automobile du Dr Carey; Stuart se retrouve alors à enseigner dans une classe d’écoliers. Alors que ses voyages se poursuivent, il continue de chercher Margalo.
Finalement, les voyages de Stuart l’amènent à Ames ‘Crossing, une petite ville à l’extérieur de la ville. A Ames’s Crossing, Stuart rencontre Harriet Ames, une jeune femme mystérieusement petite – de la même taille que Stuart. Stuart se passionne pour Harriet et abandonne son voyage pour s’attarder à Ames ‘Crossing, dans l’espoir de poursuivre une relation avec Harriet. Harriet accepte de rencontrer Stuart. Stuart prévoit un rendez-vous extravagant, mais c’est un échec. Harriet part et Stuart est humilié.
Après cette date désastreuse, Stuart décide de poursuivre son voyage pour retrouver Margalo. Alors qu’il part d’Ames’ Crossing, il rencontre un réparateur qui conseille à Stuart d’aller vers le nord. A la fin du roman, Stuart n’a pas encore retrouvé Margalo, mais il est persuadé qu’il « va dans la bonne direction » (131).