William Stoner est né dans une famille d’agriculteurs de la campagne du Missouri à la fin des années 1800. Il fréquente l’université et tombe amoureux de la littérature anglaise. Il devient professeur et enseigne pendant des décennies à travers de nombreux combats personnels et politiques jusqu’à sa mort. Au début de sa vie, Stoner ne connaissait que la ferme et n’en avait guère parcouru plus de plusieurs kilomètres. A vingt ans, il entre à l’université du Missouri pour étudier l’agriculture mais finit par changer de spécialisation lorsqu’il tombe amoureux de l’anglais. Avant l’obtention de son diplôme, l’un de ses professeurs, Archer Sloane, sentant son amour pour la littérature, suggère à Stoner de poursuivre ses études et d’obtenir son doctorat et Stoner accepte. Deux de ses amis, David Masters et Gordon Finch, quittent l’université pour s’enrôler et combattre pendant la Première Guerre mondiale. Ils insistent pour qu’il les accompagne, mais il décide de ne pas le faire après avoir consulté Sloane, qui soutient que le conflit armé est antithétique à la création. , œuvre civilisatrice de l’intellectuel. David Masters est tué au combat.
Stoner termine son diplôme et se voit proposer un poste d’enseignant à l’université ; il accepte volontiers. La guerre terminée, les anciens combattants commencent à affluer sur le campus, y compris Finch. Lors d’une fête organisée en leur honneur, Stoner rencontre Edith Bostwick et est immédiatement captivé par elle. Après une brève cour et une visite pour rencontrer ses parents, les deux se marient. Ils ont des problèmes dès le début et elle semble dégoûtée par lui. Elle ne se réchauffe avec lui que lorsqu’elle décide qu’elle veut un enfant et elle donne finalement naissance à une fille, Grace. Elle retourne à elle-même et la plupart des responsabilités parentales incombent à Stoner.
Le département est secoué lorsque Sloane meurt d’une crise cardiaque. Il était directeur du département et Gordon Finch, aujourd’hui doyen, le remplace temporairement et engage sur Hollis Lomax un jeune professeur qui souffre d’une malheureuse malformation. Stoner est immédiatement attiré par lui et lorsqu’il vient à la pendaison de crémaillère de Stoner, les deux découvrent qu’ils ont beaucoup en commun sur le plan intellectuel.
Le père d’Edith se suicide au début de la Grande Dépression et elle rentre chez elle pour les funérailles et là-bas subit un grand changement. Elle détruit tout ce que son père lui a donné et rentre chez elle avec un nouveau look. Stoner a également changé et s’est retrouvé à devenir le genre d’enseignant qu’il avait toujours voulu être. Immédiatement, elle trouve tous les moyens de lui rendre la vie misérable et éloigne même Grace de lui.
Pendant ce temps, Stoner rencontre un étudiant diplômé nommé Charles Walker. Walker, infirme, a été recommandé à un séminaire que Stone enseigne par Lomax. Walker s’avère être un élève médiocre et ennuyeux pendant le cours et Stoner finit par échouer. Plus tard, Stoner siège au comité chargé de déterminer si Walker poursuivra son travail à l’université et insiste pour qu’il soit expulsé. Lomax, cependant, sympathique à l’étudiant, utilise son nouveau poids politique en tant que chef du département d’anglais pour annuler la décision de Stoner et développe une rancune à vie contre lui.
Pendant ce temps, Stoner commence à avoir une relation extraconjugale très épanouissante avec son ancienne élève, Katherine. Les deux hommes, bien que timides au début, trouvent une grande joie l’un dans l’autre, tant intellectuellement que physiquement. Edith découvre sa liaison mais ne semble pas s’en soucier particulièrement. Cependant, lorsque Lomax l’apprend, il y voit une opportunité précieuse de punir Stoner et force les deux à se séparer. Katherine quitte l’université et il ne la revoit plus jamais.
Stoner incite intelligemment Lomax à lui offrir un emploi du temps favorable et, à mesure qu’il vieillit, il devient une sorte de légende vivante sur le campus, connue pour ses diverses excentricités. Pendant ce temps Grace, désormais une jolie jeune femme étudiante à l’université, annonce qu’elle est enceinte. À la demande de sa mère, elle épouse son père, décédé peu avant sa naissance pendant la Seconde Guerre mondiale. Grace développe un grave problème d’alcool et l’enfant est élevé par les parents du père. Peu de temps après, Stoner, aujourd’hui âgé d’une soixantaine d’années, décide finalement de prendre sa retraite après que le médecin lui ait découvert une tumeur aux intestins. Ses derniers jours se passent dans un état onirique, sa lucidité diminuant progressivement. Dans ses derniers instants, il regarde son seul livre publié et meurt.