Le projet Rosie est l’histoire de Don Tillman, professeur agrégé de génétique dans une grande université de Melbourne, en Australie. Don a le syndrome d’Asperger qui est une forme d’autisme qui a créé en lui des caractéristiques qui limitent son succès dans les interactions sociales. Pour cette raison, Don a eu de nombreux rendez-vous mais jamais deux avec la même femme. Don a 39 ans et aimerait se marier, donc, typique de son style scientifique, il élabore un questionnaire que les femmes doivent remplir pour déterminer si elles seraient de bonnes épouses. Alors que Don s’occupe d’administrer son questionnaire, son meilleur ami, Gene, également professeur d’université, envoie une fille nommée Rosie Jarman sur son chemin. Don détermine tout de suite que Rosie n’est pas une candidate viable pour son projet d’épouse, mais il est pris en charge par l’histoire de Rosie de vouloir retrouver son père biologique. La mère de Rosie est décédée quand Rosie était petite et elle a été élevée par le petit ami de sa mère, Phil, qui, selon elle, ne l’a jamais aimée et l’a élevée strictement par devoir.
Don et Rosie ont entrepris de capturer l’ADN de candidats potentiels qui pourraient être le père de Rosie et le projet les envoie finalement à New York où les deux s’intéressent davantage l’un à l’autre de manière romantique. Don découvre qu’il est capable d’abandonner certains de ses pré-qualificatifs et envisage la possibilité que Rosie puisse être une personne spéciale dans sa vie, mais à cause du syndrome d’Asperger, Don est incapable d’exprimer ses émotions et Rosie sent que ses sentiments pour lui ne peuvent pas être réciproque.
Don élabore un processus mental de prise en charge de Rosie et ils se marient bientôt, chacun connaissant les caractéristiques particulières de l’autre. Don et Rosie déménagent à New York où Don enseigne à l’Université de Columbia et Rosie est inscrite au programme de sciences médicales de l’école. Don est en mesure de prouver que le père de Rosie était un camarade de classe à l’école de médecine de la mère de Rosie, et Rosie a une certaine fermeture sur son passé.