En 1975, un vampire arrive dans la petite ville de Jerusalem’s Lot, dans le Maine. Il convertit certaines personnes en vampires, et ils en transforment d’autres en vampires, jusqu’à ce que presque toute la ville soit morte. Deux personnes finissent par tuer le vampire en chef et s’enfuient, laissant derrière eux une ville pleine de vampires.
Ben Mears, un écrivain, se rend à Jerusalem’s Lot, une petite ville du Maine. Il vivait à ‘Salem’s Lot quand il était enfant, et il y retourne maintenant pour écrire un livre basé sur la ville. Les habitants de la ville évitent la « Marsten House » car un homme y a tué une fois sa femme, puis s’y est suicidé en se pendant. Enfant, Ben a eu une fois l’expérience effrayante d’entrer dans cette maison et de voir le fantôme de cet homme. Ben va maintenant à la maison Marsten, mais il n’entre pas à l’intérieur. Quand il y arrive, il rencontre Susan, et ils ressentent une connexion instantanée, ou du moins un sens du destin. Ben aimerait louer la maison Marsten, alors il demande s’il peut, mais elle a déjà été vendue. Alors, il emménage plutôt dans la pension d’Eva Miller. Ben et Susan commencent à sortir ensemble.
L’histoire revient à l’année précédente, lorsqu’un autre nouveau venu dans la ville, Richard Straker, fait une offre pour acheter la « Marsten House » et l’ancienne laverie automatique. Lui et son partenaire commercial, Barlow, achètent les propriétés. Ils transforment l’ancienne laverie en magasin d’antiquités. Peu de temps après leur arrivée, cependant, des choses étranges commencent à se produire. Par exemple, le gardien du cimetière trouve un chien mort sur les pointes en haut de la porte du cimetière. De plus, deux petits garçons qui sont frères marchent dans la forêt jusqu’à la maison de leur ami Mark, et l’un d’eux disparaît. Après que les membres de la ville aient mené une recherche massive du garçon, ils présument qu’il est mort. Son frère, Danny, est atteint d’une mystérieuse maladie et il est emmené à l’hôpital. Danny meurt peu de temps après, bien qu’il semble être en bonne santé et que personne ne puisse expliquer pourquoi il meurt.
Il s’avère que Barlow est un vampire. Il a mordu Danny et en a fait un vampire. Barlow continue de se nourrir de nombreux membres de la ville, et eux aussi deviennent des vampires. Les nouveaux vampires continuent ensuite la chaîne en se nourrissant d’autres personnes, généralement des membres de leur famille et de leurs amis, et finissent par en faire des vampires. Les personnes qui ont été mordues ont parfois l’impression d’être malades pendant des jours avant de mourir. Ils ont la peau pâle et dorment toute la journée. Bien qu’ils aient terriblement faim, le goût des aliments les fait vomir. Ils n’ont souvent aucun souvenir d’avoir été en contact avec un vampire, ou ils se souviennent d’avoir été avec un vampire, mais ils pensent que c’était un rêve. Beaucoup d’entre eux supposent simplement qu’ils ont la grippe. Après quelques jours de malaise, ils meurent, puis ils renaissent en tant que vampires.
Au fur et à mesure que l’histoire progresse, de plus en plus d’habitants de Salem’s Lot deviennent des vampires. Beaucoup de gens semblent simplement « disparus ». Des individus et des familles entières manquent aux personnes qui les connaissent dans leurs lieux de travail, leurs quartiers, leurs églises et leurs écoles. Des corps disparaissent de la morgue. Cependant, il n’y a aucune preuve physique de ce qui se passe réellement, de sorte que la plupart des habitants de la ville et des villes voisines sont tout simplement énervés. Ils recherchent des explications non surnaturelles pour les personnes disparues et les événements étranges.
Finalement, une coalition se forme de personnes qui croient aux vampires. Ils complotent pour arrêter les vampires. La coalition comprend Ben Mears, Susan Norton, Mark Petrie, Matt Burke, Jimmy Cody et le père Callahan. Susan est attrapée par Barlow et devient un vampire. Ben doit plus tard enfoncer un pieu dans son cœur. Matt, qui est instituteur et nouvel ami de Ben, meurt d’une crise cardiaque. Jimmy Cody, médecin de Matt et ancien élève, meurt dans un piège mis en place par les vampires. Le père Callahan est « marqué » comme celui de Barlow en étant forcé de boire le sang de Barlow. Il s’échappe en quittant la ville en bus. Ben et Mark survivent et tuent Barlow en lui enfonçant un pieu dans le cœur. Ils quittent la ville et se retrouvent à Los Zapatos au Mexique. Après presque un an, cependant, ils reviennent en ville pendant la journée lorsque les vampires dorment. Un courant d’air y a rendu l’herbe très sèche. Ben laisse délibérément tomber une cigarette allumée dans l’herbe, où elle allume un incendie qui commence à se propager et consomme vraisemblablement plus tard la ville.