Dans une suite d’événements alambiqués et inquiétants, un toxicomane fuit la police. Ses voyages le mènent à travers les États-Unis, au Mexique et au-delà. Au cours de ses voyages, il rencontre divers membres des cultures clandestines de la drogue et des homosexuels. À côté de ce récit tordu se trouve une contre-histoire sur l’utilisation du contrôle mental par les gouvernements et les psychiatres pour manipuler, détruire et diriger les masses. Raconté avec des détails effrayants qui dérangent et dégoûtent de nombreux lecteurs, le roman présente un aperçu des contre-cultures émergentes des années 1950 et donne un aperçu intéressant de la manière dont ces forces affectent le développement continu de la société moderne.
Le roman commence alors que Lee, trafiquant de drogue et toxicomane, fuit son arrestation. Il parcourt le pays avec plusieurs de ses amis. Au fil des heures supplémentaires, le groupe se sépare et Lee continue son chemin vers le Mexique et à travers l’Amérique centrale et du Sud. Sur chaque site, Lee s’implique dans la culture locale de la drogue, notamment en obtenant des ordonnances des médecins locaux pour remplir son approvisionnement en médicaments. Lee rencontre et interagit avec d’autres trafiquants de drogue, qu’il appelle des agents.
Au cours du voyage de Lee, il observe les populations de trois lieux fictifs. Le premier est l’Annexia, qui dispose d’un système de bureaucratie aléatoire qui maintient sa population dans la crainte de sanctions arbitraires. Le second est Freeland, dirigé par le sadique Dr Benway. Le troisième est Interzone, qui se concentre sur un marché commun où sont vendus tous les types de drogues et de faveurs sexuelles. Dans chacun de ces lieux, de nombreux types de comportements déviants sont présentés comme normaux et banals, notamment les actes sexuels avec de jeunes enfants.
Une grande partie du roman se déroule dans des zones imaginaires, éventuellement des hallucinations du narrateur toxicomane ou des descriptions imaginatives d’événements réels et de personnes rencontrées par l’auteur au cours de ses voyages à travers le monde. Dans ces cas, des personnages archétypaux sont introduits pour remplacer divers types de rôles et de mouvements politiques et sociaux. L’accent est mis sur le domaine de la psychiatrie et sur les diverses manipulations inhumaines des psychiatres sur les patients au nom de la recherche pour une meilleure humanité. Ces interactions chimiques contrastent souvent avec les drogues illégales dont traitent le narrateur et ses collègues agents.
À de nombreux moments du roman, la toxicomanie passe au second plan par rapport aux différents types de comportements homosexuels présentés. Il existe de nombreuses boîtes de nuit et lieux sociaux où des groupes de personnes se rassemblent pour trouver des partenaires sexuels pour des actes homosexuels souvent accompagnés de violence. Ces lieux existent dans le domaine du fantasme plutôt que dans celui de la réalité, car le narrateur souligne que l’homosexualité n’est pas acceptée par sa propre société et que ses liens avec l’homosexualité lui garantissent une punition plus sévère que le trafic de drogue.