Les hérétiques de Dune racontent la vie 3 500 ans après la mort du tyran, Leto II, alors que de féroces « Honored Matres » affluent de la « Scattering », et que le Bene Gesserit travaille à unir une ghola, Duncan Idaho, et une fille Fremen, Sheeana, qui a le pouvoir de commander des vers. Les Tleilaxu, qui se sont cachés pendant des millénaires derrière des murs auto-construits, sont prêts à revendiquer leur place dans l’univers, aidés par un document préparé par la Sororité. Ancient Dune – Rakis – est détruite et un ver solitaire est sauvé pour commencer un nouveau cycle sur Chapter House Planet.
Quelque 3 500 ans après la mort du Tyran, Leto II, la Bene Gesserit Sisterhood prépare une nouvelle ghola de Duncan Idaho sur Gammu et sur Rakis, la Sisterhood surveille une jeune fille, qui peut commander des vers. Une ramification peu orthodoxe, les « Honorées Matres », revient violemment de la « Scattering », et la situation est si grave que la Révérende Mère Supérieure Taraza voyage personnellement pour ramener Bashar Miles Teg de sa retraite pour former et protéger Duncan. Pendant ce temps, sur Bandalong, berceau de la civilisation Tleilaxu, Tylwyth Waff, propose d’utiliser le « Manifeste des Atréides » pour restaurer l’humanité à la vraie foi, que seuls les Tleilaxu préservent.
La révérende mère Lucilla, une imprimeuse, est envoyée à Gammu pour entraîner Duncan mais se dispute avec le commandant local, Schwangyu, qui craint un nouveau Kwisatz Haderach. Taraza et Darwi Odrade se laissent capturer par les Honorées Matriarches et amenées à Gammu, où Teg est prêt à les faire exploser plutôt qu’à se rendre. Sur Rakis, Sheeana devient l’étoffe des légendes et crée une faille dans le sacerdoce, qui se termine par Stiros essayant de tuer Sheeana. Odrade commence sa formation Bene Gesserit, capture Waff et le convainc que la Fraternité partage la Grande Croyance et veut une alliance. Sur Gamma, Schwangyu se vend aux Tleilaxu, forçant Teg à emmener Duncan et Lucilla se réfugier dans une non-chambre, où Duncan résiste aux avances de Lucilla, forçant Teg à réveiller prématurément des souvenirs pré-ghola. Sur Rakis, le Grand Prêtre Tuek est assassiné et remplacé par un Face Dancer, créant une alliance fragile entre la Sororité, la prêtrise et les Tleilaxu. A bout de nerfs, Taraza envoie Burzmali pour amener les réfugiés à Rakis, où la vaste horde de mélange de Leto II est enfin découverte, et Odrade lit des inscriptions troublantes laissées par le Tyran. Elle admet la paternité du « Manifeste des Atréides » et engage la Sororité dans un partenariat. Taraza se précipite vers Rakis pour enquêter sur une éventuelle trahison.
Sur Gammu, les réfugiés émergent et sont attaqués par des Face Dancers, mais Burzmali éloigne Duncan et Lucilla, tandis que Teg tombe entre les mains des Honorées Matriarches. Il est torturé avec une telle intensité que ses réactions physiques s’accélèrent, s’évade et rallie d’anciens camarades pour une mission sur Rakis. Un acolyte Honoré Matre, Murbella, capture Duncan et le « marque », puis trouve Lucilla et Burzmali et les amène à regarder la poursuite de l’assujettissement de Duncan. Duncan, cependant, a appris tous les mystères sexuels et renverse les rôles sur elle. Les Honorées Matriarches attaquent le Donjon de la Sororité sur Rakis, tuant Taraza. Odrade emmène Sheeana dans le désert pour rencontrer Duncan et Lucilla, amenés par Teg, qui reste derrière alors qu’eux et un ver solitaire sont transportés en lieu sûr sur Chapter House Planet. Là, la nouvelle Révérende Mère Supérieure, Odrade, entreprend de mener à bien ses plans pour transformer la planète en une nouvelle Dune, faisant face à l’opposition au sein de la Sororité et craignant une découverte accidentelle par les Honorées Matriarches enragées.