Se déroulant au milieu des années 1980, Millennium Approaches raconte l’histoire de deux couples sous l’ère Reagan et l’épidémie de sensibilisation au sida. L’amant de Louis Ironson, Prior Walter, est en train de mourir du SIDA et Louis ne peut pas supporter les horreurs de la maladie. Il quitte Prior, qui commence à avoir des visions d’un ange qui approche. Pendant ce temps, Joe Pitt, un mormon conservateur, se voit proposer un poste au ministère de la Justice par l’avocat de haut pouvoir Roy Cohn. Joe veut accepter le poste, mais sa femme Harper est aux prises avec des problèmes mentaux et une dépendance au Valium. Joe est confronté aux dilemmes éthiques liés à la politique de sa nouvelle opportunité d’emploi, ainsi qu’à la prise de conscience naissante de son homosexualité.
L’histoire commence lors des funérailles de la grand-mère de Louis, lorsque Prior dit à Louis qu’on lui a diagnostiqué le SIDA. Il a peur que Louis le quitte, et ses craintes se confirment lorsque Louis commence immédiatement à se demander s’il peut rester aux côtés de Prior pendant sa maladie et sa mort probable. Pendant ce temps, l’avocat grossier et puissant Roy M. Cohn propose au conservateur mormon Joe Pitt un emploi de rêve au ministère de la Justice. La décision de Joe est compliquée par sa femme, Harper. Harper a des hallucinations et est accro au Valium, et elle ne veut pas déménager à Washington. Joe se sent obligé de prendre soin d’elle, mais il veut le travail qui lui est proposé. Il souhaite s’impliquer dans le mouvement conservateur des Reagan à Washington.
Joe et Louis se rencontrent dans les toilettes pour hommes de la Cour d’appel fédérale, où ils travaillent tous les deux. Louis est un modeste traitement de texte, et Joe, un employé de l’un des juges, trouve Louis en train de pleurer dans les toilettes. Joe lui demande quel est le problème et Louis dit qu’il pleure un ami malade. Louis méprise la politique conservatrice de Joe et souligne le fait que Joe est gay, ce que Joe nie. Prior et Harper se rencontrent également, dans un monde onirique où Harper dit à Prior qu’au fond, une partie de lui est indemne de maladie, et où Prior dit à Harper que son mari est gay.
Harper confronte son mari au sujet de son homosexualité, mais il le nie toujours. Pendant ce temps, Louis est sur le point de quitter Prior, alors que Prior tombe de plus en plus malade. Roy Cohn reçoit également un diagnostic de SIDA, mais il refuse d’admettre, même à son médecin, qu’il pourrait être gay. Roy croit que son pouvoir change qui il est et demande à son médecin d’appeler sa maladie un cancer.
Joe apprend que Roy le veut au ministère de la Justice afin que Joe puisse utiliser son pouvoir pour aider Roy, mais Joe ne peut toujours pas donner de réponse à Roy sur le travail. Après que Prior se soit retrouvé à l’hôpital, Louis le quitte et Prior commence à entendre une voix et à voir les esprits de ses ancêtres, annonçant la venue d’un ange. Joe admet enfin à Harper qu’il est gay, et Harper disparaît dans un monde de rêve. Joe rejette également le travail de Roy au ministère de la Justice, laissant Roy malade et mourant seul avec ses propres fantômes. Alors que Joe et Louis se réunissent, chacun ayant besoin d’être avec quelqu’un, Prior’s Angel arrive, disant qu’ils ont du travail à faire dans le monde.