« One True Thing » raconte l’histoire d’Ellen Gulden et de sa famille à la suite du diagnostic, du traitement et du décès de sa mère, Kate Gulden, du cancer. Au début de l’histoire, Kate Gulden est une rédactrice de vingt-quatre ans vivant à New York, qui semble tout avoir : un super appartement, un super petit ami et un super travail. Elle a grandi dans une relation très étroite avec son père, George Gulden, professeur de littérature à l’université, qui l’a toujours poussée à exceller dans la vie. George et Ellen ont toujours eu un lien académique, parlant de littérature d’une manière que personne d’autre ne comprenait, ce qui permettait à Ellen de se sentir supérieure au reste de sa famille, en particulier à sa mère. Kate Gulden a passé sa vie comme femme au foyer, se consacrant à l’artisanat et veillant à ce que sa maison soit paisible et enrichissante. Ellen a toujours cru que sa mère faisait cela de son plein gré, comme si elle n’avait pas eu de meilleure option. Ellen ne peut pas imaginer que Kate aurait d’autres aspirations dans la vie que d’être considérée comme l’épouse et la mère parfaite.
Lorsque Kate reçoit un diagnostic de cancer, Ellen rentre chez elle et est essentiellement victime de chantage de la part de son père pour qu’elle quitte le magazine qu’elle édite pour rentrer à la maison et s’occuper de Kate à plein temps. Ellen éclate de défi, mais son père ne bouge pas et Ellen sait qu’elle ne peut pas lui refuser. Ellen fait ses valises et déménage chez elle. Bien que Kate refuse d’abord l’aide d’Ellen, lui disant de prendre le prochain train pour rentrer à New York, les deux femmes tombent dans une relation étonnamment facile, apprenant pour la première fois comment être une mère et une fille liées. Il est clair qu’aucune des deux femmes ne s’attendait à ce que leur relation se développe de cette manière, car toutes deux s’étaient résignées il y a de nombreuses années à s’aimer à distance, sans jamais vraiment se comprendre intimement. Il était clair, depuis qu’Ellen était petite, qu’elle préférait son père, et sa mère avait toujours accepté cette relation. Aujourd’hui, cependant, la relation d’Ellen avec son père se fracture à mesure que son ressentiment face à son absence grandit. George ne peut tout simplement pas, ou ne veut pas, faire face à la maladie de sa femme et choisit plutôt de se plonger dans le travail, refusant de prendre congé pour assister aux rendez-vous chez le médecin de Kate ou pour lui donner toute sorte d’affection. Ellen commence à réaliser qu’elle s’était trompée à propos de ses deux parents : c’est sa mère, et non son père, qui est le parent fort qui a toujours mérité son idolâtrie. Ceci, associé aux preuves pressantes des infidélités de son père, dévaste Ellen lorsqu’elle se rend compte que son père n’est pas l’homme qu’elle pensait, et elle commence une bataille acharnée pour protéger sa mère de l’éloignement de George et du cancer qui ravage son corps. .
Malgré tous ses efforts, Kate commence à se détériorer et Ellen ne peut rien faire pour la sauver. Kate devient dépendante des pilules de morphine pour engourdir sa douleur, doit porter des couches et, à la fin, est presque complètement alitée. Un soir, elle supplie Ellen de l’aider à mettre fin à ses jours, disant qu’Ellen saurait quoi faire. Ellen est horrifiée par la résignation de sa mère à la mort et horrifiée de se rendre compte qu’elle est trop faible pour réaliser le dernier souhait de sa mère. Peu de temps après, Kate meurt et sa mort est jugée suspecte – la cause du décès : une overdose de morphine. Ellen rejoue encore et encore l’image finale de la vie de sa mère après son arrestation pour le meurtre de sa mère. Dans l’image finale, George met du riz au lait dans la bouche de Kate, bouchée par bouchée. Ellen avait été incapable de détourner le regard de la lueur dans les yeux de sa mère, comme si son âme s’était enflammée alors qu’elle regardait George. Ellen sait que c’est son père qui a aidé Kate dans son overdose de morphine et il est désormais de la responsabilité d’Ellen de le protéger des accusations qui seront sûrement portées contre lui. Même si Ellen nie avoir été impliquée dans la mort de sa mère, elle refuse d’admettre que son père en est responsable. En fin de compte, Ellen est acquittée des accusations portées contre elle, même si personne en ville ne croit réellement qu’elle est innocente. Ils croient simplement qu’elle était justifiée dans cet acte d’euthanasie. Ellen ne parle plus à son père depuis huit ans, incapable de communiquer avec lui, notamment concernant sa mère. Lorsqu’elle croise par inadvertance George lors d’une représentation théâtrale, Ellen apprend qu’il n’est pas responsable du meurtre de Kate et que Kate a préparé elle-même l’overdose de morphine.