Frau Lisa Erdman, une jeune chanteuse d’opéra d’origine catholique polonaise et juive ukrainienne vivant à Vienne, en Autriche, souffre de douleurs intenses au sein et aux ovaires gauches depuis plusieurs années. Lorsque les médecins conventionnels sont incapables de l’aider, elle cherche le traitement du professeur Sigmund Freud, le père de la psychanalyse. Freud l’interviewe, recueillant des informations sur son passé pour essayer de comprendre ce qui la fait souffrir dans le présent. Il apprend qu’elle souffre d’hallucinations psychosexuelles intenses et lui demande d’écrire quelque chose pour expliquer à quoi elles ressemblent. Le résultat est le chapitre 1 de L’hôtel blanc, « Don Giovanni ». Il porte ce nom, car il est écrit entre les portées de la partition de l’opéra.
Le poème est une histoire vivante et scandaleuse d’une jeune femme qui rencontre un jeune soldat dans un train et a immédiatement une relation sexuelle avec lui. Ils restent ensemble à l’hôtel blanc, un lieu mystique et mystérieux où les orangeraies tombent du ciel, et il n’y a aucune conséquence pour les actions du couple. Pendant le séjour du couple à l’hôtel blanc, quatre catastrophes tuent presque tous les clients : une inondation, un incendie, un glissement de terrain et un accident de téléphérique. Bien que le couple ne soit impliqué dans aucun des incidents, ils les regardent tous pendant qu’ils font l’amour. Freud, frappé mais confus par « Don Giovanni », demande à Lisa d’écrire une analyse de ses hallucinations. Au lieu de cela, elle lui donne « The Gastein Journal », chapitre 2 de L’hôtel blanc. Le journal est un récit de « Don Giovanni », bien que sous une forme développée à la troisième personne.
Pour partager ses expériences avec Lisa avec ses collègues, Freud écrit une étude de cas sur sa thérapie, « Frau Anna G. », chapitre 3 de L’hôtel blanc. Il y détaille la vie et la thérapie de Lisa. Quand Lisa était petite, sa mère est morte dans l’incendie d’un hôtel alors qu’elle était en vacances. À 17 ans, Lisa a quitté sa maison familiale à Odessa, en Ukraine, pour fréquenter l’école de ballet de Saint-Pétersbourg. Là, elle a eu une relation avec un jeune révolutionnaire fougueux nommé Alexei. Bien qu’elle soit tombée enceinte de l’enfant d’Alexei, il l’a quittée pour poursuivre sa politique et elle a fait une fausse couche. Après avoir été expulsée de l’école, Lisa a vécu avec son mentor, Madame Kedrova, mais lorsque Madame Kedrova s’est mariée, Lisa est allée vivre avec la sœur jumelle de sa mère, tante Magda, à Vienne. À Vienne, elle devient chanteuse d’opéra et épouse un avocat, mais son mariage échoue et sa carrière est interrompue par sa maladie. Grâce à la thérapie, Freud explore l’enfance de Lisa et tente de trouver une racine à sa douleur et une raison derrière son hystérie. Il découvre que ses hallucinations proviennent de rencontres sexuelles et déclare Lisa bisexuelle. Il découvre également son incroyable capacité à sentir quand quelqu’un va mourir. Après que Lisa se soit souvenue d’un souvenir refoulé de sa mère et de son oncle ayant une liaison et ait confirmé qu’ils sont morts ensemble dans l’incendie, sa douleur s’estompe et elle et Freud mettent fin à sa thérapie.
La vie de Lisa après Freud est relatée dans les chapitres 4 et 5 de L’hôtel blanc. Elle retourne à sa carrière d’opéra et est appelée à Milan, en Italie, pour remplacer la soprano ukrainienne Vera Serebryakova-Berenstein, qui est blessée. A Milan, Lisa se lie d’amitié avec Vera et son mari, Victor, qui chante la partie masculine de l’opéra. Bien que Lisa quitte l’opéra tôt, elle part comme une amie de toujours pour Vera et Victor. Peu de temps après, cependant, Vera meurt en couches et la vieille amie de Lisa, Madame Kedrova, meurt d’un cancer. Les douleurs de Lisa reviennent en force. Peu de temps après, elle reçoit une lettre de Freud lui demandant la permission de publier ses écrits avec son étude de cas. Cela commence une correspondance dans laquelle Lisa révèle plusieurs mensonges qu’elle a dit à Freud, y compris la vraie nature de sa relation avec Alexei et ses conflits avec son père. Après que Lisa ait dit à Freud qu’elle n’était pas d’accord avec certaines parties de son analyse, ils arrêtent de s’écrire. Lisa se sent mieux pendant un certain temps, ayant accepté sa vie et elle-même. Un jour, elle reçoit une lettre de Victor lui demandant de venir à Kiev, en Ukraine, pour l’épouser et être la mère du fils de Vera, Kolya. Lisa finit par accepter et pendant un certain temps, les choses se passent bien.
Une dizaine d’années après son mariage avec Victor, Lisa vit dans un bidonville avec Kolya et Victor a été recueilli de nuit par le gouvernement. Un jour, un panneau apparaît dans la ville demandant à tous les Juifs de la ville de se réunir au cimetière juif le lendemain matin, et Lisa et Kolya font leurs valises et suivent les ordres. Alors qu’eux et la foule se déplacent lentement dans la rue, ils ne savent pas où ils vont. Une rumeur dit qu’ils sont expédiés dans un ghetto, tandis qu’une autre dit que les Allemands les évacuent en Palestine, en Terre Sainte. Alors que Lisa et Kolya s’approchent de l’enceinte où ils sont censés monter à bord d’un train, Lisa se rend compte qu’il se passe autre chose. Ils sont parqués dans l’enclos, battus et déshabillés. Lisa parvient à se faire libérer elle-même et Kolya pendant un certain temps, car elle a une carte d’identité ukrainienne. Malheureusement, leur libération est de courte durée. Comme des milliers d’autres Juifs, Lisa et Kolya sont assassinées dans le ravin de Babi Yar. Le dernier chapitre de L’hôtel blanc suit Lisa dans l’au-delà. L’hôtel blanc réapparaît, devenu un camp d’immigrants en Terre Sainte. Lisa rencontre sa mère et retrouve Alexei et Vera. Bien que les choses ne soient pas parfaites dans ce pays et qu’il y ait des milliers de nouveaux immigrants qui le submergent, Lisa se retrouve enfin vraiment heureuse.