Le roman Vampire Academy raconte l’histoire de Lissa, une princesse vampire Moroi dotée de pouvoirs spéciaux de guérison et mentaux, et de sa protectrice, Rose, une dhampir demi-vampire qui est psychiquement liée à sa meilleure amie Lissa. Les deux fuient leur école secrète de vampires pour protéger Lissa et à leur retour, ils doivent naviguer dans les cliques, les luttes intestines et les rumeurs de leurs camarades de classe, ainsi que combattre la dépression et le désespoir qui sont un effet secondaire des pouvoirs de Lissa. En plus de cela, les deux doivent vaincre un ennemi secret : un vampire royal complotant secrètement pour kidnapper Lissa afin d’utiliser sa guérison à ses propres fins égoïstes.
Le roman commence avec Lissa et Rose, qui ont fui l’académie des vampires deux ans auparavant, se faisant prendre à Portland par des gardiens (dhampirs qui gardent les Moroi) et ramenées à l’académie dans le Montana rural. L’équipe des tuteurs est dirigée par un nouveau tuteur à l’école, Dimitri. À l’école, la directrice gronde les filles pour s’être enfuies et confine Rose dans sa chambre. Les filles gardent secrètes les véritables raisons de leur fugue.
À l’école, Rose et Lissa essaient de faire profil bas, traînant avec la cousine impopulaire de Lissa, Natalie, tandis que Rose s’entraîne avec son séduisant instructeur Dimitri. Pourtant, ils sont impliqués dans une guerre de rumeurs avec Mia, qui n’aime pas Lissa parce que le frère décédé de Lissa, Andre, a déjà couché avec elle, puis l’a larguée. Mia sort maintenant avec l’ex-petit ami de Lissa et traîne avec la foule royale. Pendant ce temps, Lissa commence à trouver des animaux morts et des oiseaux laissés pour elle par un ennemi secret. Au fur et à mesure que le roman progresse, le lecteur apprend que la famille de Lissa a été tuée dans un accident de voiture. Rose a également été tuée, mais Lissa a utilisé son pouvoir de guérison pour ramener Rose à la vie. Plus tard, Lissa a également guéri un corbeau mort. Les filles se sont enfuies à cause des dangers des nouveaux pouvoirs de Lissa.
La guerre des rumeurs s’intensifie alors que Mia fait dire à deux garçons moroï que Rose a couché avec eux et les a laissés la mordre. Lissa commence à utiliser ses pouvoirs de contrainte pour influencer l’opinion populaire en leur faveur, traînant avec la clique royale. Le prix est qu’elle devient de plus en plus déprimée et qu’elle creuse un fossé entre elle et le garçon qui l’attire, Christian, qui n’est pas aimé à l’école parce que ses parents sont devenus de méchants vampires Strigoi puis ont été tués.
Les événements culminent lorsque Lissa utilise ses pouvoirs de guérison pour soigner la jambe cassée de Rose. Lissa est kidnappée par le père de Natalie, Victor, un vampire atteint d’une maladie chronique. Natalie a laissé les animaux morts, pour voir si Lissa les guérirait, confirmant ses pouvoirs. Il veut garder Lissa captive, afin qu’elle puisse guérir sa maladie chronique, le laissant se disputer le pouvoir parmi les nobles vampires. Rose, grâce à son lien psychique avec Lissa, est capable de conduire les gardiens vers elle, et elle, Christian et Dimitri sauvent son amie. Cependant, alors que Victor est en prison, Natalie se transforme en vampire Strigoi en tuant un enseignant, afin de libérer son père. Dimitri la tue et plus tard Victor est à nouveau attrapé.