Rue principale, initialement publié en 1920, est l’histoire d’une jeune femme sophistiquée qui s’installe dans une petite ville du Midwest américain en 1912 et lutte contre la culture mesquine des citoyens qui y vivent. La ville, Gopher Prairie, est étroitement calquée sur Sauk Centre, Min-nesota, où Sinclair Lewis a grandi, bien que le livre précise qu’il pourrait s’agir de l’une des milliers de villes du cœur du pays. Carol Kennicott (née Milford), la protagoniste de ce roman, est une étude fascinante de la complexité : elle aime suffisamment son mari pour vivre à Gopher Prairie avec lui, mais entre presque dans plusieurs affaires dans son désir de liberté ; elle déteste la ville pour ses commérages et sa simplicité mais ne veut rien de plus que la rendre meilleure. Le livre aborde des questions américaines éternelles, telles que les droits des femmes, les affaires entre amis et l’esprit d’anti-intellectualisme qui a toujours été au centre des petites villes américaines, où la sensibilité est souvent assimilée à l’égocentrisme.
Rue principale fut un succès immédiat et phénoménal lors de sa parution en 1920, ce qui en fit jusque-là le livre du siècle. C’était le premier d’une série de romans écrits par Sinclair Lewis dans les années 1920, dont Babbitt, Forgeronet Elmer Portique, qui l’a établi comme l’un des auteurs prééminents de la littérature américaine. Dans ces œuvres, Lewis présente une réponse à une forme d’enthousiasme simpliste qui a tendance à traverser la culture américaine, examinant d’un œil sceptique la religion institutionnelle, l’art, les affaires, le patriotisme et la médecine. En 1930, il devient le premier auteur américain à recevoir le prix Nobel de littérature.