Les drogues psychédéliques sont souvent utilisées à des fins de divertissement. Mais il y a eu des indications récentes qu’ils peuvent être efficaces contre le SSPT et la dépression résistante au traitement. Déterminer si ces substances fonctionnent comme des médicaments peut être difficile car (comme l’a souligné un chercheur) il est difficile de faire une expérience contrôlée lorsqu’il est facile de déterminer qui fait partie du groupe de traitement. Pourtant, nous avons fait des progrès dans la compréhension de ce qui se passe avec les psychédéliques au niveau moléculaire.
De nombreux psychédéliques semblent se lier à un récepteur spécifique de la molécule de signalisation neurale sérotonine, l’activant. Cela semblerait logique pour les effets antidépresseurs, étant donné que de nombreux antidépresseurs populaires modifient également la signalisation de la sérotonine (comme dans les ISRS ou les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine). Mais les ISRS ne produisent aucun des effets psychotropes qui suscitent un intérêt non médical pour les psychédéliques, donc les choses restent un peu confuses.
De nouvelles données suggèrent que les psychédéliques peuvent activer la signalisation de la sérotonine d’une manière très différente de la sérotonine elle-même, atteignant les récepteurs dans les parties de la cellule que la sérotonine ne peut pas atteindre.
Bonne réception
La signalisation de la sérotonine est compliquée. Il existe sept classes de récepteurs chez l’homme; certains activent les voies de signalisation, tandis que d’autres les inhibent. Un groupe de récepteurs permet aux ions d’entrer dans une cellule en réponse à la sérotonine, déclenchant l’influx nerveux. Les autres interagissent avec les protéines à l’intérieur de la cellule, déclenchant des réponses à plus long terme à la sérotonine. Les psychédéliques tels que le LSD et la mescaline se lient aux membres de ce dernier groupe et l’activent.
Cette action produit des changements plutôt dramatiques dans la façon dont les gens perçoivent leur environnement. Mais il existe également des preuves que les psychédéliques favorisent les modifications des cellules nerveuses qui permettent à ces cellules de modifier leur connectivité. Cela se produit en provoquant la croissance et la ramification des structures qui reçoivent des entrées d’autres cellules nerveuses, appelées dendrites, permettant potentiellement des entrées supplémentaires ou modifiées. Une hypothèse est que cette connectivité altérée permet aux cellules d’échapper à toute configuration de réseau associée à un trouble médical.
Les chercheurs ont confirmé ces résultats en utilisant du DMT, un psychédélique présent dans l’ayahuasca, et de la psilocine, la forme active de la drogue psilocybine, qui est généralement obtenue à partir de champignons. Vingt-quatre heures après que les souris ont reçu l’un de ces médicaments, les cellules nerveuses de leur cerveau avaient une densité accrue d’extensions à partir de leurs dendrites. Cette croissance s’est accompagnée d’une fréquence accrue d’activité dans les cellules nerveuses individuelles. L’exécution des mêmes tests chez des souris dépourvues du gène du récepteur spécifique de la sérotonine que ces médicaments ciblent a bloqué ces deux effets, confirmant que la signalisation de la sérotonine est au cœur des changements.
Les chercheurs ont alors commencé à tester des parents chimiques proches des médicaments et ont constaté une tendance claire : rendre le médicament moins susceptible d’interagir avec l’eau a renforcé ses effets sur les neurones. Cela suggère que la capacité de traverser les membranes, qui sont très hydrofuges, pourrait être nécessaire pour favoriser les changements dans les dendrites. Pour confirmer cela, les chercheurs ont percé des trous dans les membranes, ce qui a stimulé l’activité de variantes de médicaments respectueuses de l’eau qui ne traverseraient pas facilement la membrane.
Tout cela est un peu déroutant car les récepteurs de la sérotonine se trouvent à l’intérieur de la membrane et interagissent avec l’extérieur de la cellule. Ils doivent… c’est là que se trouve la sérotonine. Alors, pourquoi tout ce qui interagit avec ces récepteurs aurait-il besoin de traverser une membrane jusqu’à l’intérieur de la cellule ?
Le garder à l’intérieur
Les récepteurs à la surface de la cellule sont certainement la clé de la réponse de la cellule à la sérotonine. Mais les récepteurs n’apparaissent pas comme par magie à la surface de la cellule, ils sont fabriqués ailleurs dans la cellule et mettent un certain temps à être traités et transportés à la surface. Les chercheurs ont découvert une population de récepteurs de la sérotonine assis à l’intérieur d’une structure appelée Golgi. Il n’est pas clair si cette population est simplement en route vers la surface cellulaire ou si elle y est retenue par une activité biologique spécifique.
Normalement, ces récepteurs n’entrent pas en contact avec la sérotonine, ils ne signalent donc pas à partir de cet endroit. Mais les chercheurs ont modifié une protéine pour qu’elle pompe la sérotonine à l’intérieur des cellules et ont montré qu’elle avait le même effet que les psychédéliques, suggérant que les récepteurs pouvaient être activés et que cette activation était essentielle pour modifier la connectivité neuronale.
Cela a-t-il quelque chose à voir avec les effets médicaux des psychédéliques ? Des tests avec des souris qui avaient cette signalisation interne de la sérotonine active dans leur cerveau ont montré que les souris étaient moins susceptibles de montrer des comportements considérés comme des analogues de la dépression.
Bien que suggestive, cette étude ne montre pas définitivement que cette population interne de récepteurs de la sérotonine est nécessaire pour les réponses thérapeutiques aux psychédéliques. Aucune de ces preuves n’indique si ces récepteurs sont impliqués dans la réponse psychédélique réelle à ces drogues non plus. Les résultats doivent donc être considérés davantage comme un indice de quelque chose qui mérite d’être approfondi que comme une démonstration claire d’une caractéristique importante de la neurobiologie.
Une autre grande question : si la sérotonine n’atteint pas ces récepteurs internes, ont-ils une fonction normale ? Une possibilité intrigante est que le DMT testé ici soit ce qui les active. Le médicament est également produit chez l’homme, bien qu’à des niveaux bien inférieurs à ceux que l’on trouve dans certaines plantes. Il y a donc une chance que le mécanisme révélé ici fasse normalement partie du fonctionnement cérébral.
Science2023. DOI : 10.1126/science.adf0435 (À propos des DOI).