Dans l’Oklahoma, Tom Joad, emprisonné pour avoir tué un homme dans une bagarre, est mis en liberté conditionnelle et retrouve Jim Casy, un ancien prédicateur qui a abandonné la prédication et a décidé que le péché n’était que ce que les gens font. Tom et Casy retournent à la ferme des Joad et trouvent la famille se préparant à partir pour la Californie. Ils ont perdu leur ferme, et il y a des flyers promettant un travail sans fin dans la Californie paradisiaque. Ils s’accrochent à la Californie – ou à leurs rêves – comme seul moyen de récupérer leurs vies perdues. Ainsi, bientôt toute la famille Joad – grand-père, grand-mère, maman, papa, les enfants Noah, Tom, Al, Rose de Sharon (qui est enceinte), Ruthie et Winfield, le mari de Rose de Sharon Connie, Casy et leur chien – se lance dans leur voyage vers la Californie dans un camion branlant qu’Al et Tom ont du mal à faire fonctionner.
Alors qu’ils voyagent le long de l’autoroute 66, ils rencontrent Ivy et Sairy Wilson, un couple qui se dirige vers la Californie, et ils voyagent ensemble pendant un certain temps jusqu’à près de la frontière californienne, lorsque Sairy tombe trop malade pour voyager. Au cours de cette dernière étape du voyage, Granma tombe malade et meurt bientôt. Plus ils se rapprochent de la Californie, plus ils entendent des rumeurs selon lesquelles la Terre Promise n’est pas un paradis : ils entendent que les migrants sont réprimés et forcés de travailler pour à peine assez d’argent pour se nourrir. Grand-père meurt d’un anévrisme.
Quand ils arrivent enfin, les pires rumeurs se révèlent vraies. Ils séjournent dans un Hooverville, un rassemblement de migrants sans abri qui ont installé un camp. Leur expérience est misérable. Le travail est rare, bien que Tom puisse trouver un petit travail. Les shérifs de Californie abusent des migrants et provoquent une bagarre dans le Hooverville. Tom intervient et attaque un shérif, mais Casy se rend et leur dit qu’il a commencé le combat. Les Joads quittent le camp, et plus tard dans la nuit, les députés reviennent et le brûlent. De là, ils se rendent au camp Weedpatch du gouvernement fédéral où les migrants sont autorisés à prendre soin d’eux-mêmes et où ils interdisent l’entrée à tout député. Là-bas, les Joad ont un endroit agréable où vivre, de l’eau chaude et reçoivent de la nourriture en échange d’un travail. Les fauteurs de troubles essaient de fomenter une bagarre à l’un des bals du camp pour que les députés puissent entrer, mais Tom apprend l’intrigue et aide à la contrecarrer. À la fin, cependant, un mois passe et ils ne trouvent presque pas de travail, alors ils quittent le confort du camp.
Ils trouvent un travail de cueillette de fruits, et à l’extérieur de la ferme, Tom rencontre à nouveau Casy qui a été libéré de prison. Casy mène une grève contre les salaires inhumains et bas des propriétaires de fermes, et il convainc Tom que ce n’est qu’en s’unissant contre les propriétaires de fermes que les migrants survivront. Pendant que Tom est là, plusieurs adjoints arrivent et attaquent Casy, espérant mettre fin à la grève en le tuant. Casy est tué, mais Tom riposte et tue l’un des adjoints, il est donc obligé de se cacher. La famille quitte ce camp et trouve un autre travail de cueillette de coton. Ils vivent dans un wagon près de la ferme. Ruthie, la jeune fille de Joad, se bat avec une autre fille du camp et révèle que son frère a tué deux hommes et se cache maintenant. Ma, craignant pour la sécurité de Tom, insiste pour qu’il parte, et il lui dit qu’il va suivre les traces de Casy et essayer d’unir les travailleurs migrants.
Le coton est bientôt cueilli, et il y a peu d’autre travail à trouver. Puis, quand les choses semblent aussi mauvaises qu’elles peuvent l’être, il arrive une pluie sans fin et une terrible inondation détruisant toutes les quelques récoltes restantes. Alors que la pluie tombe, Rose of Sharon entre en travail mais accouche d’un bébé mort-né. Malades et enrhumés, les Joad abandonnent leur camion inondé et se réfugient dans une grange. Là, ils trouvent un père affamé et son fils. Le père avait pendant des jours donné toute sa nourriture à son fils, et il est maintenant trop malade pour garder la moindre nourriture solide. Le roman se termine avec Rose of Sharon envoyant tout le monde hors de la grange et allaitant l’homme affamé.