C’est une théorie sur les différences cognitives observées chez les personnes autistes. « Il y a des indications que l’équilibre entre la modulation sensorielle ascendante et la modulation descendante pourrait être modifié », déclare Matthew Belmonte, qui étudie la neurophysiologie et le comportement dans l’autisme au Com DEALL Trust de Bangalore et à l’Université Nottingham Trent. En d’autres termes, certaines personnes autistes peuvent avoir du mal à filtrer les informations entrantes, ce qui pourrait être causé par des différences sous-jacentes dans la structure cérébrale comme celles qu’Arlotta a vues dans les organoïdes.
Après avoir travaillé sur CHD8, Arlotta et son équipe ont développé deux autres types d’organoïdes, cette fois en se concentrant sur deux autres gènes qui avaient été liés à la maladie : ARID1B et SUV420H1. Bien que ces gènes fassent des choses différentes, ils ont eu ce qu’Arlotta appelle un effet «convergent» sur le développement du cerveau – comme CHD8, les mutations de ces gènes ont également modifié le moment du développement cellulaire dans les organoïdes et ont affecté l’équilibre entre les neurones excitateurs et inhibiteurs. « De nombreux gènes qui causent finalement la maladie peuvent agir de différentes manières : ils convergent non pas en termes de gènes qu’ils utilisent, mais de la voie qu’ils affectent », dit-elle.
Pour compliquer davantage les choses, lorsque Arlotta et son équipe ont modifié le contexte génétique – en mettant les mêmes mutations génétiques dans des cellules souches prélevées sur différents donneurs – ils ont trouvé des effets différents sur le développement du cerveau. « La force est modifiée par le contexte », dit-elle. « C’est vraiment l’intégralité du génome qui compte. »
L’autisme est un spectre de traits différents et qui se chevauchent, et ce travail confirme la suspicion que ses causes génétiques pourraient également être un spectre : différents gènes se chevauchant de différentes manières et interagissant avec le reste du profil génétique d’un individu pour provoquer différents degrés et types de changements. Un large éventail de variantes génétiques crée un ensemble restreint de changements dans la fonction cérébrale, et ceux-ci continuent d’avoir un large éventail d’effets – et ce n’est qu’en explorant cette convergence que nous pouvons obtenir des réponses, affirme Belmonte. « Si vous essayez de définir les choses génétiquement, vous piratez vraiment les racines, et si vous regardez des phénotypes étroitement définis, vous piratez les branches », dit-il.
Arlotta espère que le travail avec les organoïdes aidera les scientifiques à se faire une meilleure idée des processus sous-jacents au TSA, et peut-être commencer à diviser ce spectre en un plus petit nombre de « seaux » qui pourraient éclairer les traitements et les thérapies, ou simplement aider notre compréhension de l’autisme plus généralement. . Les trois gènes examinés par cette étude ont tous entraîné des modifications de l’équilibre des neurones excitateurs et inhibiteurs, une percée qui pourrait permettre aux sociétés pharmaceutiques de développer des médicaments qui remédieraient à cet équilibre dans les cas graves. « Peut-être que certains gènes convergent sur un processus et d’autres sur un autre », explique Arlotta. « Mais si nous pouvions résumer cette condition super complexe en quelques types, ce serait incroyable pour la thérapeutique. »
La recherche prouve également la valeur des organoïdes en tant que plate-forme expérimentale, déclare Arlotta. Elle les décrit comme « un nouveau lieu de découverte » pour étudier la croissance du cerveau humain, et dit que cette étude met en évidence l’importance du moment où les neurones se développent et se connectent. « Le développement est une symphonie », dit Arlotta. « C’est comme aller à un concert et tout d’un coup les violons sont décalés par rapport aux autres instruments. La musique que vous obtenez à la fin est très différente.
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