Le monde a été envahi par des virus, une race modifiée de créatures vampiriques qui tuent et transforment tous les humains qu’elles peuvent atteindre. Comme les vampires traditionnels, ces créatures ont tendance à chasser la nuit afin que les humains soient raisonnablement en sécurité pendant la journée. Les humains peuvent généralement se déplacer librement pendant la journée, bien que certaines attaques se produisent pendant la journée. Les communautés humaines qui survivent sont généralement obligées de vivre derrière d’immenses murs avec des règles strictes concernant les gardes et les déplacements la nuit tombée.
Les virus sont d’origine humaine, fruit d’une recherche appelée Projet Noah. Les personnes infectées par le virus sont immortelles et immunisées contre les maladies humaines. Les chercheurs originaux espéraient créer un sérum d’immortalité sans effets secondaires. Amy Bellafonte, une jeune fille abandonnée par sa mère, est la seule à réagir comme l’espéraient les chercheurs. Le but ultime était de créer une race de super-soldats. Lorsque les virus se libèrent, ils provoquent la chute des civilisations et anéantissent presque la population humaine.
Près d’un siècle s’est écoulé lorsqu’Amy se dirige vers la colonie où un groupe de survivants se rend compte que les lumières qu’ils allument sont toutes sur le point de s’éteindre. Ces lumières maintiennent les virus à distance et sans elles, toute la population de la colonie est condamnée. Les membres de la colonie apprennent que la réponse à leurs problèmes se trouve peut-être dans le Colorado, loin de leur ville californienne. Bien qu’il n’y ait pas de moyen de transport mécanique, les circonstances poussent le groupe à partir avec Amy. En chemin, ils découvrent que les virus ont tué presque tout le monde et ont commencé, avec un petit groupe d’humains, à créer un système pour élever des humains afin qu’ils servent de source de nourriture aux virus originaux. Leurs voyages les mènent à travers des situations dangereuses jusqu’à ce qu’ils trouvent le site original du Projet Noah et découvrent les recherches qui ont provoqué la chute de la civilisation.
Pendant ce temps, d’autres communautés tentent de survivre et cherchent des moyens de mener une vie décente pour elles-mêmes et leurs familles. Ils ont construit des « boîtes rigides », de petits abris souterrains capables de garder les virus à distance, au cas où quelqu’un serait pris à l’air libre lors d’une attaque virale. Dans l’une de ces communautés, un groupe de familles est pris au dépourvu et se rend compte que les virus eux-mêmes étaient cachés dans les boîtes rigides.
Dans une autre région, une ville corrompue a été créée dans le seul but de nourrir les virus. À leur tour, les humains boivent du sang infecté, mais pas directement des virus. Cela les a rendus immortels et d’apparence très jeune, même s’ils doivent continuer à boire pour conserver cet état. Chacun des douze virus originaux, connus sous le nom de « Douze », en a infecté d’autres. Quand ce membre des Douze meurt, tous les virus meurent avec lui. Alors qu’un groupe de voyageurs accompagné d’Amy converge vers cette ville corrompue, ils ont l’idée de tuer les membres restants des douze. Le plan réussit lorsque Wolgast utilise une bombe pour tuer tous les douze restants sauf un, un viral nommé Anthony Carter qui s’est déjà enfermé dans un navire abandonné et est donc incapable d’infecter quelqu’un d’autre.