En 1975, un vampire arrive dans la petite ville de Lot à Jérusalem, dans le Maine. Il convertit certaines personnes en vampires, et d’autres en vampires, jusqu’à ce que presque toute la ville soit des morts-vivants. Deux personnes finissent par tuer le chef des vampires et s’enfuient, laissant derrière elles une ville pleine de vampires.
Ben Mears, un écrivain, se rend à Lot de Jérusalem, une petite ville du Maine. Il vivait à Salem’s Lot quand il était enfant, et il y retourne maintenant pour écrire un livre basé sur la ville. Les habitants de la ville évitent la « Maison Marsten », car un homme y a tué sa femme puis s’y est suicidé en se pendant. Enfant, Ben a eu l’expérience effrayante d’entrer dans cette maison et de voir le fantôme de cet homme. Ben se rend maintenant à la Maison Marsten, mais il n’entre pas. Quand il arrive, il rencontre Susan et ils ressentent une connexion instantanée, ou du moins un sentiment du destin. Ben aimerait louer la maison Marsten, alors il demande s’il le peut, mais elle a déjà été vendue. Il emménage donc dans la pension d’Eva Miller. Ben et Susan commencent à sortir ensemble.
L’histoire remonte à l’année précédente, lorsqu’un autre nouveau venu dans la ville, Richard Straker, fait une offre d’achat de la « Maison Marsten » et de l’ancienne laverie automatique. Lui et son partenaire commercial, Barlow, achètent les propriétés. Ils transforment l’ancienne laverie automatique en magasin d’antiquités. Cependant, peu de temps après leur arrivée, des choses étranges commencent à se produire. Par exemple, le gardien du cimetière trouve un chien mort sur les pointes en haut de la porte du cimetière. De plus, deux petits garçons frères se promènent dans la forêt jusqu’à la maison de leur ami Mark, et l’un d’entre eux disparaît. Après que les habitants de la ville aient procédé à des recherches massives pour retrouver le garçon, ils le présument qu’il est mort. Son frère, Danny, souffre d’une maladie mystérieuse et il est emmené à l’hôpital. Danny meurt peu de temps après, bien qu’il semble en bonne santé et que personne ne puisse expliquer pourquoi il meurt.
Il s’avère que Barlow est un vampire. Il a mordu Danny et en a fait un vampire. Barlow continue de se nourrir de nombreux membres de la ville et, à leur tour, deviennent également des vampires. Les nouveaux vampires continuent ensuite la chaîne en se nourrissant d’autres personnes, généralement des membres de leur famille et de leurs amis, et finissent par en faire des vampires. Les personnes mordues ont parfois l’impression d’être malades pendant des jours avant de mourir. Ils ont la peau pâle et dorment toute la journée. Même s’ils ont terriblement faim, le goût de la nourriture les fait vomir. Souvent, ils n’ont aucun souvenir d’avoir été en contact avec un vampire, ou ils se souviennent d’avoir été avec un vampire, mais ils pensent que c’était un rêve. Beaucoup d’entre eux pensent simplement qu’ils ont la grippe. Après quelques jours de nausée, ils meurent, puis renaissent sous forme de vampires.
Au fur et à mesure que l’histoire progresse, de plus en plus d’habitants de Salem’s Lot deviennent des vampires. Beaucoup de gens semblent simplement « portés disparus ». Des individus et des familles entières manquent aux personnes qui les connaissent sur leur lieu de travail, dans leur quartier, dans leur église et dans leur école. Des corps disparaissent à la morgue. Il n’existe cependant aucune preuve matérielle de ce qui se passe réellement, de sorte que la plupart des habitants de la ville et des villes voisines sont simplement troublés. Ils recherchent des explications non surnaturelles aux personnes disparues et aux événements étranges.
Finalement, une coalition se forme de personnes qui croient aux vampires. Ils complotent pour arrêter les vampires. La coalition comprend Ben Mears, Susan Norton, Mark Petrie, Matt Burke, Jimmy Cody et le père Callahan. Susan est attrapée par Barlow et devient un vampire. Ben doit plus tard lui enfoncer un pieu dans le cœur. Matt, professeur d’école et nouvel ami de Ben, décède d’une crise cardiaque. Jimmy Cody, le médecin de Matt et ancien élève, meurt dans un piège tendu par les vampires. Le père Callahan est « marqué » comme étant celui de Barlow en étant forcé de boire le sang de Barlow. Il s’échappe en quittant la ville à bord d’un bus. Ben et Mark survivent et tuent Barlow en lui enfonçant un pieu dans le cœur. Ils quittent la ville et se retrouvent à Los Zapatos au Mexique. Cependant, après presque un an, ils reviennent en ville pendant la journée, lorsque les vampires dorment. Un courant d’air y a rendu l’herbe très sèche. Ben laisse délibérément tomber une cigarette allumée dans l’herbe, où elle déclenche un incendie qui commence à se propager et consumera probablement plus tard la ville.