Artie Spiegelman, l’auteur, l’artiste et le narrateur principal, utilise le support d’un texte graphique – une bande dessinée – pour raconter les mémoires biographiques de Vladek et Anja Spiegelman, ses parents. Les Spiegelmans sont des Juifs, originaires de Pologne, qui ont survécu à l’Holocauste nazi et à l’internement à Auschwitz, Auschwitz-Birkenua, Gross-Rosen, Dachau, Ravensbrück et d’autres camps de concentration. Après la guerre, les Spiegelman vécurent brièvement à Stockholm avant d’émigrer aux États-Unis d’Amérique et de s’installer à Rego Park, New York. Le texte graphique utilise l’allégorie étendue des souris anthropomorphisées – Maus en allemand – pour représenter les Juifs, les chats pour représenter les Allemands et d’autres animaux appropriés pour représenter d’autres nationalités ou ethnies.
Vladek Spiegelman, né en 1906, rencontre Anja Zylberberg, née en 1912, dans la ville de Sosnowiec, en Pologne. Ils se courtisent et se marient en 1937 et vivent dans diverses petites villes polonaises de la région de Sosnowiec, près de la frontière germano-polonaise-tchécoslovaque, entre Cracovie, Pologne et Breslau, Allemagne. Leur premier fils, Richieu, est né en 1937 alors que Vladek connaît un succès commercial en établissant une usine textile qui est initialement largement financée par le père aisé d’Anja.
Après la naissance de Richieu Anja souffre d’un effondrement nerveux, c. 1938. Laissant l’usine textile sous la garde de son beau-père, Vladek emmène Anja dans un sanatorium en Tchécoslovaquie où le couple reste plusieurs semaines jusqu’à ce qu’Anja recouvre la santé. En voyageant à travers la Tchécoslovaquie, Vladek et Anja sont alarmés par la popularité du nazisme militant et de l’antisémitisme flagrant. Ils retournent brièvement dans la région de Sosnowiec, puis déménagent à Bielsko, en Pologne, où Vladek continue de prospérer dans le secteur textile.
Puis, en 1939, Vladek est mobilisé. Anja rentre chez elle à Sosnowiec tandis que Vladek participe à une seule escarmouche frontalière où il tue un envahisseur nazi et est ensuite capturé avec des milliers d’autres soldats polonais. Vladek passe plusieurs semaines en tant que prisonnier de guerre dans des circonstances difficiles à effectuer un travail manuel brutal pour les nazis. Il est ensuite renvoyé en Pologne et se rend à Sosnowiec où il vit avec la famille Zylberberg.
Au cours des mois suivants, l’Holocauste nazi commence à se dérouler et les Zylberberg sont déplacés dans divers ghettos et la famille commence à se diviser alors que les nazis commencent les pogroms et les déportations. Richieu est envoyé dans ce qui est perçu comme un lieu sûr pour mourir en quelques semaines. Vladek et Anja tentent par la suite de fuir vers la Hongrie mais sont remis aux nazis par des passeurs à double passage. Les Spiegelman sont ensuite envoyés à Auschwitz où ils sont ségrégués et soumis à des travaux forcés. Grâce à une série détaillée d’expériences horribles, Vladek et Anja parviennent à survivre à l’Holocauste et à une série de déportations et d’exécutions massives et sont finalement libérés par l’avancée des armées alliées. Ils se retrouvent à nouveau à Sosnowiec où se rassemblent également leurs quelques amis et parents restants. Les Spiegelman émigrent en Suède et vivent à Stockholm où, en 1948, naît leur deuxième fils Artie. Bientôt, ils émigrent aux États-Unis d’Amérique et s’installent à Rego Park, New York.
Après environ deux décennies, le traumatisme prolongé de l’Holocauste submerge finalement Anja et elle se suicide. Après un certain temps, Vladek épouse Mala – une autre survivante juive de l’Holocauste – bien que leur relation soit controversée. Artie est éloigné de son père mais souhaite créer un mémoire biographique et mène donc une série d’entretiens enregistrés avec Vladek qui aboutissent finalement à la production du texte graphique.