Le projet Rosie est l’histoire de Don Tillman, professeur agrégé de génétique dans une grande université de Melbourne, en Australie. Don est atteint du syndrome d’Asperger, une forme d’autisme qui a créé en lui des caractéristiques qui limitent son succès dans les interactions sociales. Pour cette raison, Don a eu de nombreux rendez-vous mais jamais deux avec la même femme. Don a 39 ans et aimerait se marier. C’est pourquoi, typique de son style scientifique, il élabore un questionnaire que les femmes doivent remplir pour déterminer si elles seraient de bonnes épouses. Alors que Don s’occupe d’administrer son questionnaire, son meilleur ami, Gene, également professeur d’université, lui envoie une fille nommée Rosie Jarman. Don détermine tout de suite que Rosie n’est pas une candidate viable pour son projet d’épouse, mais il est séduit par l’histoire de Rosie selon laquelle elle veut retrouver son père biologique. La mère de Rosie est décédée quand Rosie était petite et elle a été élevée par le petit ami de sa mère, Phil, qui, selon elle, ne l’a jamais aimée et l’a élevée strictement par devoir.
Don et Rosie ont entrepris de capturer l’ADN de candidats possibles qui pourraient être le père de Rosie et le projet les envoie finalement à New York où ils s’intéressent davantage l’un à l’autre de manière romantique. Don découvre qu’il est capable d’abandonner certains de ses pré-qualificatifs et envisage la possibilité que Rosie puisse être une personne spéciale dans sa vie. Cependant, à cause du syndrome d’Asperger, Don est incapable d’exprimer ses émotions et Rosie estime que ses sentiments pour lui ne peuvent pas le faire. être réciproque.
Don élabore un processus mental pour prendre soin de Rosie et ils se marient bientôt, chacun connaissant les caractéristiques particulières de l’autre. Don et Rosie déménagent à New York où Don enseigne à l’Université de Columbia et Rosie est inscrite au programme de sciences médicales de l’école. Don est en mesure de prouver que le père de Rosie était un camarade de classe en médecine de la mère de Rosie, et Rosie a une certaine clôture sur son passé.