La semaine dernière, lorsque nous avons rendu compte de la première transplantation cardiaque de porc à humain, nous nous sommes plaints que la société commerciale à l’origine de l’opération n’était pas plus ouverte sur le génie génétique qui a converti le porc en donneur viable.
Nous en savons maintenant beaucoup plus sur le génie génétique porcin grâce à un nouvel article couvrant une procédure de test différente et plus prudente. Le travail décrit dans l’article est une greffe de reins de porc chez un receveur en état de mort cérébrale et vise à ouvrir la voie à des essais sur des humains viables. La publication qui décrit le travail contient des détails détaillés sur le génie génétique utilisé pour garantir que le tissu porcin survivrait dans un hôte humain.
Un cas test
Selon le New York Times, le destinataire a été rendu mort par un accident de moto. Il s’était inscrit comme donneur d’organes et a été maintenu en vie pendant que ses organes étaient examinés; son plus proche parent a donné son consentement éclairé à l’utilisation de son corps dans la procédure expérimentale.
Au moment de la greffe, cependant, le receveur avait été maintenu en vie pendant cinq jours et avait besoin de transfusions sanguines et d’anticoagulants. L’équipe de transplantation a décrit son corps comme étant dans un état de « dérangement physiologique » sévère. Finalement, trois jours après la greffe, une grave hémorragie a effectivement vidé le corps du sang et a mis fin à l’expérience.
La greffe devait être parallèle, dans la mesure du possible, à une greffe de rein humain standard. L’intention était de préparer un petit essai clinique dans le même établissement.
Le porc donneur provenait d’une installation où tous les animaux sont régulièrement dépistés pour les infections virales. Avant la transplantation, le sérum du receveur a été testé pour s’assurer qu’il ne contenait pas d’anticorps qui reconnaissaient les cellules du donneur. Pour limiter davantage les risques de rejet, le receveur a été traité avec des anticorps qui ciblaient et épuisaient ses lymphocytes T. Des médicaments immunosuppresseurs standard ont ensuite été administrés pendant les trois jours restants.
Cependant, ces efforts étaient secondaires par rapport au travail effectué des années plus tôt pour modifier le génome du porc afin que ses cellules soient moins susceptibles de déclencher une réponse immunitaire humaine.
L’ingénierie
Le porc lui-même a été fourni par une société appelée Revivicor, qui a également généré le donneur pour la greffe du cœur du porc. Ces porcs ont eu un certain nombre de leurs propres gènes éliminés et plusieurs gènes humains ont été introduits. L’objectif principal de ces changements est de réduire la probabilité que le système immunitaire humain reconnaisse le tissu du porc comme étranger.
Trois des gènes porcins qui ont été supprimés codent pour des enzymes qui fixent les molécules de glucides aux protéines qui résident à la surface des cellules. Ces molécules de glucides ne sont généralement pas essentielles à la fonction des protéines auxquelles elles sont liées (plus précisément, elles sont attachées à de nombreuses protéines mais ne sont importantes que pour quelques-unes). L’arrangement précis des molécules glucidiques, cependant, peut varier d’une espèce à l’autre, de sorte que les molécules utilisées par une espèce peuvent être reconnues comme étrangères par le système immunitaire d’une autre.
Les gènes de porc supprimés codent pour des enzymes qui génèrent des modifications glucidiques qui ne sont pas produites par les cellules humaines. Leur élimination signifie que les glucides auxquels ils se fixent normalement ne sont plus présents et ne peuvent donc pas être reconnus comme étrangers. Pour des raisons similaires, les gènes responsables du groupe sanguin ont également été supprimés, permettant aux porcs d’être des donneurs universels. Un gène codant pour le récepteur d’une hormone de croissance a également été délété afin de limiter le potentiel de croissance incontrôlable de l’organe et/ou de ses cellules après la greffe.
De plus, un certain nombre de gènes humains ont été ajoutés au génome porcin. Deux de ces gènes produisent des protéines qui inhibent ce qu’on appelle le système du complément. Ce système se compose d’un certain nombre de protéines qui s’attachent aux cellules qui sont reconnues par des anticorps ; une fois là, ils forment des trous dans les membranes, tuant la cellule. Le système immunitaire utilise généralement ce processus pour tuer les cellules infectées, mais il pourrait également tuer des cellules étrangères, telles que celles d’une greffe.
Un autre gène ajouté au génome du porc était la version humaine de CD47, qui aide à empêcher le système immunitaire d’identifier et d’avaler des cellules anormales. Le gène HO1, souvent activé pour limiter la réponse inflammatoire, a également été ajouté.
Deux gènes supplémentaires agissent comme anticoagulants, ce qui devrait limiter la formation de caillots dans l’organe greffé.