Le choix de Sophie raconte l’histoire de trois jeunes amis qui vivaient à Brooklyn en 1947. Stingo, le narrateur, est un garçon du Sud, né et élevé, qui a déménagé à New York avec l’ambition de devenir écrivain. Son travail étouffant de 9h à 17h dans une maison d’édition tue son moral et ses espoirs, et le jeune homme devient vite blasé. Pire encore, il ne sait pas écrire ; il est bloqué. Tout cela change lorsque Stingo est licencié et emménage dans une pension dans un quartier juif de Brooklyn. Il y rencontre ses colocataires, Nathan Landau et Sophie Zawistowski, un jeune couple volatile mais fascinant. Ravi d’être en compagnie de gens de son âge, Stingo recommence à profiter de la vie et trouve une nouvelle inspiration pour son écriture. Mais le caractère imprévisible de Nathan devient rapidement un problème. Nathan peut être charmant à un moment donné et mortel le lendemain. Stingo et Sophie nient qu’il y ait un problème avec Nathan. Après chacune de ses violentes éruptions, ils lui pardonnent tous les deux et reprennent leur joyeux petit trio. Alors que Stingo, secrètement amoureux de Sophie, s’enfonce de plus en plus dans ce triangle amoureux, il devient le confident de Sophie lorsque les choses vont mal avec Nathan.
Stingo apprend à mieux connaître Sophie et elle lui raconte le temps qu’elle a passé à Auschwitz pendant la guerre. Sophie est polonaise et finit par admettre à Stingo que sa famille était extrêmement antisémite, quelque chose qu’elle a essayé de cacher à Nathan. Elle cache beaucoup de choses à Nathan, qui n’a besoin que de peu d’excuses pour la frapper. Elle ne lui dit pas qu’après la mort de son mari, elle a pris un amant de la Résistance polonaise – un homme qui représentait tout ce que son père, amoureux des nazis, détestait. Elle ne lui raconte pas non plus comment elle a tenté de séduire le commandant SS à Auschwitz pour sauver la vie de son petit garçon. Sophie se déteste et parle fréquemment de suicide. Stingo ne comprend pas pourquoi, puisqu’il ne la juge pas pour les choix horribles qu’elle a dû faire à Auschwitz. Mais Sophie n’a pas encore révélé tous ses sombres secrets.
Pendant ce temps, Nathan perd rapidement le contrôle. Ce que Stingo a d’abord pensé n’être qu’un mauvais caractère, apprend-il plus tard du frère de Nathan, est en fait un grave problème mental, et en fait, la plupart de ce que Nathan a dit à Stingo sont des mensonges. Nathan prétend être un chercheur scientifique, même s’il n’a en réalité qu’un travail de bureau peu rémunéré dans un laboratoire, que son frère a dû tirer sur les ficelles pour obtenir pour lui. Chaque fois que la paranoïa et la jalousie de Nathan le déclenchent dans une violente rage, il se défonce aux amphétamines et annonce avec enthousiasme une nouvelle grande avancée scientifique. Ces grandes annonces sont généralement source de problèmes pour Stingo et Sophie, car ce sont des mensonges que Nathan raconte avec l’intention de déséquilibrer émotionnellement ses amis afin que sa rage, lorsqu’elle frappe, soit une surprise.
Tandis que Nathan poursuit sa spirale descendante vers une rage meurtrière et suicidaire, Sophie et Stingo s’accrochent désespérément à leur amitié commune. Ils se soucient tous les deux profondément de Nathan et, dans ses bons jours, c’est un homme chaleureux, généreux et magnifiquement divertissant. Les tendances suicidaires de Sophie s’accentuent à mesure que le caractère de Nathan dégénère, et Stingo vit dans la peur constante de perdre l’un de ses amis, ou les deux. Lorsque Nathan est calme, l’amitié reste vibrante, amusante et vivante. Tous les trois aiment la musique ensemble, et Nathan donne à Stingo des conseils enthousiastes sur son roman en cours. Chaque fois que Nathan devient dur avec Stingo, Stingo le tolère parce qu’il respecte l’opinion de Nathan, même lorsque Nathan le traite de raciste du Sud. Stingo, comme Sophie, vient d’une famille raciste et lutte contre les démons de l’héritage de l’esclavage.
Au même moment où le tempérament de Nathan tourne enfin au virage de la folie totale, Sophie sent que sa mort est proche et fait ce qui équivaut à une confession sur son lit de mort à Stingo. Elle révèle que le jour de son arrivée à Auschwitz, l’officier SS lui a fait choisir lequel de ses deux enfants vivrait. Elle a livré sa fille aux chambres à gaz et c’est pourquoi elle estime qu’elle ne mérite pas de vivre. À présent, Nathan a menacé la vie de Stingo et de Sophie avec une arme à feu, et Stingo s’enfuit avec sa bien-aimée Sophie, avec l’intention de retourner dans le Sud et de l’épouser. Ses rêves semblent se réaliser dans leur chambre d’hôtel cette nuit-là, lorsque Sophie lui fait l’amour passionnément. A son réveil, elle est retournée auprès de Nathan, un choix qui assure sa mort. Au moment où Stingo revient à Brooklyn, il les retrouve ensemble, morts, dans la chambre qu’ils partageaient. Ce roman est la tentative de Stingo de sensibiliser l’humanité à la tragédie en partageant son histoire d’amitié qui a mal tourné et d’amour défait.