Jianhua Guo est professeur au Centre australien de biotechnologie de l’eau et de l’environnement. Ses recherches portent sur l’élimination des contaminants des eaux usées et les dimensions environnementales de la résistance aux antimicrobiens. L’une de ces dimensions est la surconsommation d’antibiotiques, qui favorise la résistance à ces médicaments.
Guo s’est demandé s’il en allait de même pour d’autres types de produits pharmaceutiques. Son laboratoire a découvert qu’ils le faisaient définitivement. Des antidépresseurs spécifiques – ISRS et SNRI – favorisent la résistance à différentes classes d’antibiotiques. Cette résistance est héréditaire sur 33 générations bactériennes, même une fois l’antidépresseur retiré.
Tant de travail
Les antidépresseurs sont parmi les médicaments les plus prescrits et les plus ingérés qui soient. Ils représentent environ 5% de la part de marché pharmaceutique – à peu près la même chose que les antibiotiques – et quatre des 10 médicaments psychiatriques les plus prescrits aux États-Unis.
Pour évaluer les effets potentiels des antidépresseurs sur la résistance aux antibiotiques, le laboratoire de Guo s’est agrandi E. coli en présence de concentrations physiologiquement pertinentes de cinq antidépresseurs couramment prescrits pendant 60 jours et mesuré la croissance des bactéries sur des plaques de gélose infusées avec différents antibiotiques. Ils ont examiné des antibiotiques avec différents mécanismes d’action : certains qui fonctionnaient en inhibant la synthèse de l’ADN dans les bactéries, d’autres qui fonctionnaient en inhibant la synthèse des protéines et d’autres en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire. Ils ont découvert que les antidépresseurs qu’ils ont testés induisaient une résistance à plusieurs antibiotiques, en une journée.
Ce groupe a fait une tonne d’expériences pour essayer de déterminer comment cela se produisait, en commençant par séquencer l’ADN, l’ARNm et les protéines des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ils ont constaté que les antidépresseurs incitaient les bactéries à produire des espèces réactives de l’oxygène, qui peuvent endommager les composants cellulaires. Cela semblait être essentiel pour l’évolution de la résistance aux antibiotiques, car la résistance ne se produisait pas lorsque les cellules étaient cultivées sans oxygène. Les médicaments ont également amené les bactéries à exprimer davantage de protéines de pompe à efflux qui détournent les antibiotiques de la cellule. Les mutations génétiques dans les chromosomes bactériens qui favorisaient la multirésistance aux médicaments étaient également plus fréquentes.
Les scientifiques ont ensuite examiné des images de microscopie accélérée de l’ADN se déplaçant entre les cellules bactériennes, un processus qui peut permettre la propagation rapide des gènes de résistance. Devine quoi? Le SSRI l’a accéléré et a augmenté son apparition, permettant aux bactéries résistantes de propager la résistance horizontalement à leurs pairs (en plus de verticalement à leur progéniture).
La persévérance peut mener à la résistance
Les antidépresseurs ont également augmenté le pourcentage de cellules bactériennes qui persistent en présence de fortes concentrations d’antibiotiques. Ces « persistants » ne sont pas tout à fait résistants aux antibiotiques, exactement – ils n’ont aucune des mutations génétiques qui confèrent une résistance aux antibiotiques. Ce sont toujours des bactéries normales; ils ont juste au hasard une tolérance plus élevée aux antibiotiques que leurs pairs. Les chercheurs ont généré un modèle mathématique de l’évolution bactérienne, qui suggère que les antidépresseurs augmentent la vitesse à laquelle les bactéries normales et persistantes évoluent en souches multirésistantes à part entière.
La résistance aux antibiotiques est une énorme menace pour la santé humaine. Étant donné que les antidépresseurs sont prescrits et utilisés en si grande quantité, le fait qu’ils puissent induire une résistance aux antibiotiques ne doit pas être considéré comme l’un de leurs effets secondaires les plus anodins. Il pourrait même être pris en compte dans la conception de nouveaux antidépresseurs plus efficaces.
PNAS2023. DOI : 10.1073/pnas.2208344120