La Sorcière raconte l’histoire de Nicholas Flamel et des jumeaux, ainsi que leurs aventures et leurs difficultés alors qu’ils tentent de sauver la femme de Nicholas, Pernelle, la Sorcière, d’Alcatraz. L’histoire est similaire à de nombreux contes populaires, car elle explique divers phénomènes et créatures mythiques. Finalement, la Sorcière se sauve et rencontre ce trio. L’histoire entière se déroule en seulement deux jours.
L’histoire suit la vie de divers humains, immortels et autres créatures du folklore des temps modernes alors qu’ils se battent pour contrôler l’avenir du monde. Cette histoire est la suite d’une série de livres sur Nicolas Flamel. Les Anciens Noirs et leurs disciples immortels humani, tels que le Dr John Dee et Niccolo Machiavelli, veulent ramener les Anciens Noirs des différents Royaumes d’Ombre dans lesquels ils ont été jetés. Cela conduirait très probablement à la fin de l’humanité. Les Flamels et leurs alliés souhaitent garder les Anciens Noirs piégés dans les Royaumes des Ombres pour protéger le monde de leur pouvoir. Il existe également divers personnages qui partagent des croyances et des allégeances des deux côtés.
Pour réussir à prendre le contrôle du monde, il faut posséder le Livre d’Abraham et les jumeaux de la légende. Durant ce livre, les jumeaux et les deux dernières pages du Livre d’Abraham, le Codex, sont entre les mains des Flamel, tandis que Dee et ses alliés possèdent le reste du livre. Ce qui aiderait Dee et d’autres comme lui serait la mort de Pernelle. Elle est très puissante et si elle n’était pas en vie, ils auraient de meilleures chances d’attraper les jumeaux, d’achever le Livre d’Abraham et de conquérir le monde. Machiavel passe une grande partie de l’histoire à sous-estimer les compétences et l’intelligence de Pernelle, tandis que Dee finit par se cacher de son maître Elder parce qu’il est incapable de capturer Nicholas.
L’intrigue de ce livre emmène le lecteur dans diverses aventures à Londres, Paris et San Francisco alors que Nicolas et ses alliés tentent d’atteindre Pernelle et que leurs ennemis tentent de les capturer et/ou de les tuer. Le livre se termine sur de nombreuses questions restées sans réponse. Bien que les Flamels soient réunis et que les jumeaux soient en sécurité avec eux, Dee est toujours en vie, et ce n’est qu’une question de temps avant que des problèmes ne touchent les Flamels, les jumeaux et leurs alliés.