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Au 5ème siècle, au début de l’Irlande médiévale, Conall Gulban, un roi irlandais, a donné son nom à une zone de terre à l’extrémité nord-ouest de la côte irlandaise. Son royaume s’appelait Tír Chonall, le « pays de Conall » ou, aujourd’hui, Donegal.
Quelque part le long de la lignée descendante du roi, connue sous le nom de Cenél Conaill ou « parent de Conall », on pense qu’une erreur s’est produite dans le génome d’un scion, en particulier une mutation d’un gène responsable de la production d’une protéine appelée transthyrétine (TTR). L’erreur génétique a entraîné la naissance d’une maladie rare connue sous le nom d’amylose héréditaire à transthyrétine (ATTR).
La protéine TTR est fabriquée principalement dans le foie et est responsable de la navette de la vitamine A et d’une hormone appelée thyroxine dans le corps. Mais chez les personnes atteintes d’amylose ATTR héréditaire, la mutation génétique en produit une version bâclée. Ce TTR déformé s’agrège et laisse des amas d’amyloïde, une autre protéine, dans les tissus autour du corps, principalement les muscles cardiaques et les nerfs. Ces amas amyloïdes interfèrent avec les tissus alors qu’ils essaient de faire leur travail, causant des ravages.
Aujourd’hui, le long d’une bande de 15 milles de la côte de Donegal, où la langue irlandaise est encore majoritairement parlée dans de nombreuses régions, la mutation touche environ 1 % de la population. La maladie qui en résulte – familièrement connue sous le nom de Donegal Amy – ravage les indigènes du Donegal depuis des décennies.
On estime qu’il y a environ 50 000 personnes atteintes d’amylose héréditaire dans le monde, et Donegal Amy n’en est qu’un type. Elle est causée par une mutation Thr60Ala dans le gène TRR, mais on pense que plus de 130 mutations de ce gène déclenchent d’autres formes de la maladie. Les porteurs de ces mutations ont tendance à apparaître en grappes hyperlocalisées. La mutation la plus courante, Val30Met, décrite pour la première fois en 1952, se trouve dans le nord du Portugal autour de la ville de Porto, et a également été trouvée dans le nord de la Suède et du Japon. Un autre, Val122Ile, affecte principalement les personnes d’origine ouest-africaine – on estime qu’environ 4% des Afro-Américains en sont porteurs.
Bien que chaque mutation produise une version légèrement différente de la maladie, dans le cas de Donegal Amy, la condition se fait généralement connaître après l’âge de 60 ans. Elle commence par un engourdissement des extrémités du corps, telles que les mains et les pieds, et se déplace vers l’intérieur au fur et à mesure qu’il progresse jusqu’à provoquer des picotements, des picotements insupportables et une faiblesse musculaire – tous des symptômes de polyneuropathie ou des lésions des nerfs périphériques. La maladie se déplace rapidement pour attaquer le système nerveux autonome, qui régule les processus corporels involontaires, déclenchant la perte de poids, la diarrhée, la constipation et l’incontinence urinaire. La polyneuropathie s’accompagne également d’une cardiomyopathie, une maladie du muscle cardiaque où le cœur n’est pas capable de pomper le sang aussi facilement, provoquant un essoufflement, des douleurs thoraciques et un gonflement des jambes, des chevilles et des pieds. Les patients meurent entre trois et 15 ans après le diagnostic, généralement en raison d’une insuffisance cardiaque chronique. Parce que les symptômes de l’amylose héréditaire sont si hétérogènes, les médecins savent rarement quand ils ont un cas en main. Un patient ne parlerait généralement pas à son cardiologue de son syndrome du canal carpien, et son neurologue ne saurait pas non plus qu’il doit rechercher un bloc cardiaque. « L’ensemble du parcours de diagnostic est semé d’embûches », ont noté les chercheurs.