La Maison du Professeur de Willa Cather est une histoire sur la gestion de la perte et du changement. Godfrey St. Peter est un auteur à succès et professeur dans une petite université du Midwest, Hamilton, dont le déménagement imminent dans une nouvelle maison déclenche une série de tensions personnelles et familiales. Ces tensions tournent principalement autour de Tom Outland, un ami et élève remarquable de Godfrey décédé prématurément pendant la Première Guerre mondiale, et de son héritage.
Alors qu’il finit de quitter sa maison, le professeur Godfrey St. Peter décide de continuer à utiliser son bureau exigu et inconfortable au troisième étage de son ancienne maison où, pendant quinze ans, il a écrit ses nombreux volumes Aventuriers espagnols en Amérique du Nord. Son attachement au bureau révèle son tempérament sentimental, peu compris par sa famille. Son lien avec l’étude est dû en partie à son amitié avec son ancien élève, Tom Outland.
Tom Outland a développé et breveté des idées qui ont été utilisées pour créer l’Outland Engine, un nouveau type de moteur d’avion. Tom a laissé les brevets à sa fiancée, Rosamond, la fille de Godfrey St. Peter. Louie Marsellus, qui épousa plus tard Rosamond, développa et commercialisa avec succès les idées de Tom, ce qui aboutit à une grande fortune pour Rosamond. L’argent provoque des conflits au sein de la famille et au sein de la communauté de la ville, notamment pour savoir qui mérite l’argent de l’invention de Tom. Les conflits familiaux portent principalement sur la façon dont l’argent a changé Rosamond et sur la manière dont la mémoire de Tom est honorée ou déshonorée.
Le roman raconte également l’histoire de Tom Outland dans le deuxième livre. Tom était call-boy au Nouveau-Mexique lorsqu’il s’est lié d’amitié avec Rodney Blake. Tom et Rodney trouvent ensuite un travail d’élevage de bétail. Alors qu’ils travaillent à garder du bétail, Tom découvre un certain nombre de villes abandonnées sur une falaise d’une mesa. Après que Tom et Rodney aient exploré les ruines pendant quelques mois, Tom se rend à Washington pour essayer de faire venir des experts pour enquêter. Tom est incapable de faire venir quelqu’un. Pendant son absence, Rodney vend tous les artefacts à un Allemand. Tom est en colère contre Rodney et ils ne sont plus amis. Tom se rend ensuite à Hamilton pour trouver Saint-Pierre et commencer l’université. Saint-Pierre est impressionné par le génie de Tom. Tom s’en va ensuite et meurt pendant la Première Guerre mondiale.
Le dernier livre du roman raconte un été que Saint-Pierre passe à rédiger le journal de Tom. Saint Pierre vit une expérience de mort imminente qui lui permet d’abandonner beaucoup de choses qu’il ne pourrait pas abandonner autrement.