La Food and Drug Administration a approuvé vendredi deux thérapies géniques pour traiter la drépanocytose, l’une d’elles étant le premier traitement basé sur CRISPR/Cas9 à obtenir l’approbation réglementaire aux États-Unis.
Cette annonce constitue une étape importante dans le traitement de la drépanocytose, une maladie dévastatrice dans laquelle les globules rouges se déforment en forme de faucille et obstruent les vaisseaux sanguins. La drépanocytose touche environ 100 000 personnes aux États-Unis, le plus souvent des Afro-Américains. Cela entraîne une anémie, des événements et des crises vaso-occlusifs (épisodes douloureux au cours desquels de petits blocages privent les tissus d’oxygène), des accidents vasculaires cérébraux, des lésions organiques progressives et irréversibles, une diminution de la qualité de vie et une mort prématurée.
Jusqu’à aujourd’hui, les traitements étaient limités. Une greffe de moelle osseuse provenant d’un frère ou d’une sœur génétiquement compatible peut guérir la maladie dans plus de 90 % des cas, mais seulement environ 20 % des personnes atteintes de la maladie ont un tel donneur génétiquement compatible. Il existe également de nombreux médicaments et soins de soutien, mais ceux-ci réduisent principalement la gravité de la maladie. Les nouveaux traitements de thérapie génique, en revanche, se sont révélés très efficaces pour prévenir les événements et crises vaso-occlusifs.
« La drépanocytose est une maladie sanguine rare, débilitante et potentiellement mortelle, avec d’importants besoins non satisfaits, et nous sommes ravis de faire progresser ce domaine, en particulier pour les personnes dont la vie a été gravement perturbée par la maladie, en approuvant deux thérapies géniques cellulaires. aujourd’hui », a déclaré Nicole Verdun, directrice du Bureau des produits thérapeutiques au sein du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA, dans le communiqué de la FDA.
Pour comprendre le fonctionnement des thérapies géniques, il est utile de comprendre les causes de la drépanocytose. Le problème central concerne l’hémoglobine adulte, la protéine contenant du fer présente dans les globules rouges et qui transporte l’oxygène des poumons vers le reste du corps. Chez les patients atteints de drépanocytose, il existe une seule et petite mutation dans le gène qui code pour l’hémoglobine. La mutation est un changement d’un seul nucléotide, ou base, (souvent représenté par les lettres A, C, T et G). Le passage d’un A à un T dans le code génétique de l’hémoglobine aboutit à une protéine d’hémoglobine avec une valine au lieu d’un acide glutamique en sixième position d’acide aminé. Cela transforme l’hémoglobine adulte normale (HbA) en hémoglobine falciforme (HbS). Dans les globules rouges, lorsque l’HbS perd l’oxygène qu’elle transportait, elle polymérise avec elle-même, formant des structures en forme de brins qui déforment la cellule.
Modifications efficaces
La thérapie CRISPR/Cas9 approuvée aujourd’hui, appelée Casgevy, prévient cette déformation en activant essentiellement la production d’un autre type d’hémoglobine codée dans nos plans génétiques : l’hémoglobine fœtale (HbF). L’HbF est optimisée pour la grossesse, transférant l’oxygène du sang maternel aux tissus fœtaux, et le gène qui le code est désactivé peu de temps après la naissance lorsque le corps passe à l’HbA. Environ six mois après la naissance, l’HbF ne représente généralement que 1 à 2 pour cent de l’hémoglobine du corps.
Mais l’HbF peut traiter efficacement la drépanocytose : l’hémoglobine transporte très bien l’oxygène chez les adultes et elle ne polymérise pas. De plus, lorsqu’elle est mélangée à l’HbS, elle empêche la protéine mutée de se polymériser avec elle-même, l’empêchant ainsi de former des structures déformant les globules rouges.
Casgevy active l’HbF avec le système CRISPR/Cas9, un système d’édition de gènes initialement extrait de bactéries qui coupe l’ADN à l’aide d’une enzyme (une nucléase) appelée Cas9. Cas9 peut être ciblé sur des étendues spécifiques d’ADN à l’aide d’une courte séquence guide d’ARN. À Casgevy, le système CRISPR/Cas9 vise à couper un gène codant pour une protéine appelée BCL11A, qui contrôle d’autres gènes, c’est-à-dire un facteur de transcription. Le facteur de transcription BCL11A est la protéine responsable de la désactivation du gène de l’HbF peu de temps après la naissance lors de la transition du corps vers la version adulte. Avec la capture CRISPR/Cas9, BCL11A est arrêté et la production d’HbF peut reprendre.
Pour les patients traités, ce processus consiste d’abord à récolter leurs cellules souches de moelle osseuse, qui sont ensuite traitées par CRISPR dans un laboratoire spécialisé. Pendant ce temps, les patients reçoivent une chimiothérapie pour tuer les cellules de la moelle osseuse afin de laisser la place aux cellules génétiquement modifiées qui sont ensuite réintroduites. Sur 31 patients traités par Cagevy et suivis pendant au moins 24 mois, 29 (93,5 pour cent) ont suivi au moins 12 mois. mois consécutifs sans crise vaso-occlusive.
L’autre thérapie génique approuvée aujourd’hui par la FDA est Lyfgenia, qui utilise un vecteur lentiviral pour insérer des gènes dans le génome humain. Dans ce cas, le système fournit le code génétique d’un type modifié d’hémoglobine conçu pour lutter contre la falciformation, appelé HbA.T87Q. Parmi les 32 patients traités par Lyfgenia, 28 (88 %) n’ont présenté aucun événement vaso-occlusif pendant six à 18 mois après le traitement.
Les deux thérapies géniques sont approuvées pour les patients âgés de 12 ans et plus.