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Dans un petit test initial chez l’homme, les chercheurs ont montré qu’une seule infusion d’un nouveau traitement d’édition génétique peut réduire le cholestérol, la substance grasse qui obstrue et durcit les artères au fil du temps.
L’expérience a été menée auprès de 10 participants atteints d’une maladie héréditaire qui provoque des taux de LDL, ou « mauvais » cholestérol, extrêmement élevés, pouvant conduire à une crise cardiaque à un âge précoce. Même s’ils prenaient des médicaments pour réduire le cholestérol, les volontaires souffraient déjà d’une maladie cardiaque. Ils ont participé à un essai mené en Nouvelle-Zélande et au Royaume-Uni par Verve Therapeutics, une société de biotechnologie basée à Cambridge, dans le Massachusetts.
Le traitement d’édition génique vise à réduire de manière permanente le cholestérol en utilisant Crispr pour modifier un gène dans le foie. Les chercheurs ont administré une seule perfusion, à des doses variables, aux patients dont l’âge moyen était de 54 ans. Bien que les doses les plus faibles n’aient pas eu beaucoup d’effet, la dose la plus élevée a réduit le cholestérol LDL de 55 pour cent chez le seul patient qui l’a reçue. Pendant ce temps, deux patients qui ont reçu la dose la plus élevée ont vu des réductions de 39 pour cent et 48 pour cent.
Le premier patient a été traité il y a à peine six mois et les chercheurs suivent toujours tous les participants. Les résultats préliminaires ont été présentés lors de la réunion annuelle de l’American Heart Association à Philadelphie le 12 novembre.
L’édition génétique pourrait constituer une option plus durable pour traiter l’hypercholestérolémie héréditaire, qui nécessite aujourd’hui des médicaments à long terme. « Les soins actuels consistent en des pilules quotidiennes et des injections intermittentes qui doivent être prises pendant des décennies. Cela impose un fardeau de traitement très lourd aux patients, aux prestataires et au système de santé », a déclaré Andrew Bellinger, directeur scientifique de Verve Therapeutics, lors d’une conférence de presse ce week-end.
Mais personne n’a jamais utilisé l’édition génétique pour réduire le taux de cholestérol chez les humains auparavant. « C’est une stratégie qui pourrait être révolutionnaire », a déclaré Karol Watson, cardiologue à l’UCLA, lors de la conférence de presse. « Mais nous devons nous assurer que c’est sûr. »
Le traitement utilise une forme plus récente et plus précise de Crispr appelée édition de base pour inactiver un gène dans le foie appelé PCSK9. Ce gène joue un rôle essentiel dans le contrôle du cholestérol LDL dans le sang. Au lieu de couper des gènes, comme Crispr est conçu pour le faire, l’édition de base échange simplement une lettre d’ADN contre une autre. Le traitement de Verve est conçu pour changer un A en G, ce qui transforme efficacement le PCSK9gène désactivé.
Dans une étude publiée dans la revue Circulation plus tôt cette année, des chercheurs de la société ont montré que cette approche réduisait le mauvais cholestérol de 49 à 69 pour cent chez les singes, en fonction de la dose reçue. Ces réductions durent désormais deux ans et demi après une seule dose de traitement.
L’essai en cours concerne des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, un type d’hypercholestérolémie héréditaire qui touche environ 3 millions de personnes aux États-Unis et en Europe, ensemble. Alors que les participants souffraient déjà d’une grave maladie coronarienne et que certains avaient déjà subi une crise cardiaque, la société vise à terme à traiter des patients plus jeunes afin de prévenir ces conséquences. « Nous envisageons qu’il s’agira à terme d’un traitement qui pourrait être appliqué plus tôt dans l’évolution de la maladie à des patients plus jeunes qui présentent des risques très élevés au cours de leur vie », a déclaré Bellinger.
Sanjay Rajagopalan, directeur de l’Institut de recherche cardiovasculaire de la faculté de médecine de l’Université Case Western Reserve, qualifie les résultats de preuve de concept « très excitante ». Mais Rajagopalan, qui n’a pas participé à l’étude Verve, affirme que la principale préoccupation concernant toute approche basée sur Crispr est le potentiel d’effets hors cible, dans lesquels des cellules ou des gènes indésirables seraient involontairement modifiés.
« Il s’agit d’une étude d’édition génétique. Vous modifiez le génome pour toujours », a déclaré Watson, faisant écho au même point. « La sécurité sera de la plus haute importance. »
Au cours de la conférence de presse, Bellinger a déclaré que la société n’avait détecté aucune modification hors cible dans les cellules hépatiques humaines traitées avec sa thérapie expérimentale. Il a déclaré que des modifications génétiques indésirables pourraient potentiellement causer des problèmes de santé tels que le cancer, même s’il estime que le risque est très faible. « En fin de compte, nous devrons mener des études plus vastes avec observation de ces résultats », a-t-il déclaré.
Verve Therapeutics prévoit d’inscrire davantage de patients dans l’essai l’année prochaine, notamment aux États-Unis. En novembre 2022, la Food and Drug Administration des États-Unis a suspendu le début de l’essai, demandant plus d’informations sur la possibilité de modifications non ciblées dans d’autres cellules et si la modification génétique pourrait être transmise aux enfants dont les parents reçoivent la thérapie. Mais l’agence a levé cette suspension en octobre, permettant à l’entreprise de commencer à recruter des patients aux États-Unis.
Et comme toute thérapie nouvelle, souligne Rajagopalan, « le traitement devrait rivaliser avec d’autres approches thérapeutiques sûres déjà disponibles ». Par exemple, les statines et autres médicaments hypolipidémiants sont connus pour être sûrs et efficaces. « Cependant », poursuit-il, « la commodité d’un traitement capable de résoudre définitivement le trouble est extrêmement attrayante. »
Cette histoire a été initialement publiée sur wired.com.