Les scientifiques de terrain autrefois appelés en plaisantant «blobographie» ont parcouru un long chemin.
La microscopie électronique cryogénique était autrefois connue pour fournir des images amorphes de biomolécules. Aujourd’hui, il est devenu l’une des méthodes les plus fidèles disponibles pour visualiser les plus petits éléments constitutifs du corps. C’est également un pilier clé de Gandeeva, une nouvelle société de biotechnologie qui a émergé de la furtivité lundi avec un tour de série A de 40 millions de dollars. La société prévoit de combiner cette imagerie haute résolution avec une suite d’outils d’apprentissage automatique pour accélérer le processus de découverte de médicaments.
« Il a fallu environ 15 ans d’efforts dévoués pour réaliser ce rêve que nous avions à nos débuts : visualiser littéralement les protéines dans un microscope électronique à résolution atomique. Une fois que nous et d’autres avons montré que cela pouvait être fait, il était clair pour moi que c’était l’outil essentiel nécessaire pour transformer et révolutionner la découverte de médicaments », a déclaré le co-fondateur et PDG Sriram Subramaniam à TechCrunch.
La thèse de Gandeeva, poursuit-il, porte sur la création d’une plate-forme qui peut réellement apprendre des avancées actuelles en cryo-Em. L’idée est que ces images haute résolution peuvent aider à révéler des poches inédites auxquelles se lier des médicaments, si nous pouvons trouver des médicaments qui correspondent à la facture.
« Avoir l’outil pour creuser de l’or est une chose, mais vous devez savoir quoi en faire – en quel produit le convertir. Et dans notre cas, ce sont des médicaments pour les patients », a-t-il déclaré.
De nombreuses entreprises s’attaquent actuellement au problème gigantesque de la découverte de médicaments. L’approche de Gandeeva, exprimée de manière très directe, est que voir c’est croire lorsqu’il s’agit de trouver des cibles médicamenteuses dans le corps.
D’innombrables percées scientifiques ont été réalisées en observant simplement le monde qui nous entoure. Mais en ce qui concerne les éléments constitutifs du corps, cela est impossible sans des techniques de microscope spécifiques. La technique de pointe dans ce domaine depuis des décennies a été la cristallographie aux rayons X, dans laquelle un scientifique emballe littéralement des protéines ou des molécules ensemble dans un cristal et lui tire des rayons X, se rapprochant de sa forme, de sa taille et de son orientation.
Le problème avec la cristallographie aux rayons X était le cristallisation peu – ce processus est ardu et prend du temps. L’avantage de cryo-Em est qu’il ne nécessite pas de cristallisation. Au lieu de cela, les molécules sont gelées instantanément, créant une feuille 2D, qui est ensuite filmée avec un canon à électrons. Cette feuille protège la biomolécule des électrons et permet la capture d’images détaillées. Cette feuille permet également aux scientifiques de capturer le mouvement des biomolécules, un processus qui n’est pas possible avec une structure cristalline.
Par exemple, il est possible d’obtenir des images de structures aussi petites que deux ångströms de diamètre, c’est-à-dire un dixième de nanomètre. (Pour référence, la largeur d’un cheveu humain est d’environ 1 million d’ångströms).
Il y a des preuves que la cryo-EM est en plein essor. Comme La nature rapporté en février 2020, certains scientifiques ont prédit que plus de structures protéiques seront déterminées par cryo-EM que par cristallographie aux rayons X d’ici 2024. Cela devient une partie plus importante de la boîte à outils scientifique – malgré les coûts parfois prohibitifs des microscopes et des équipements nécessaires pour effectuer la technique – parce que la résolution s’est considérablement améliorée.
À gauche : une carte basée sur Cryo-EM de la protéine de pointe d’Omicron (publiée à l’origine dans Science).
À droite : une image éclairée par cristallographie aux rayons X de p97 AAA ATPase.
Pendant ce temps, d’autres développements en biologie structurale jouent en faveur de Gandeeva. D’une part, les progrès de l’apprentissage automatique ont permis de prédire exactement comment les protéines se replient.
Plus précisément, nous avons vu le développement de deux moteurs d’IA capables de prédire comment les protéines se replient : AlphaFold, développé par la société d’IA appartenant à Alphabet DeepMind, et RoseTTAFold, développé à l’Université de Washington. Alors qu’il fallait des heures de travail en laboratoire pour déterminer les structures des protéines, RoseTTAFold prétend être capable de prédire cette structure en dix minutes, sur un ordinateur de jeu ordinaire.
Subramaniam a fait valoir que ces outils fournissent un niveau sans précédent d’informations sur la structure et la fonction des protéines, mais qu’il y aura encore des lacunes à combler (par exemple, certains éléments des prédictions de l’IA sont moins fiables que d’autres). Cryo-EM, note-t-il, permet aux scientifiques de zoomer sur des zones spécifiques d’une protéine ou de capturer des images de protéines dans de nombreux états conformationnels différents (pensez aux tremblements), comblant peut-être ces lacunes.
« Nous avons cette toute nouvelle révolution en cours dans l’IA, et je pense que tout le monde se demande : qu’est-ce que tout cela signifie ? Cette combinaison d’IA et de cryo-EM, qui a toujours été la thèse de Gandeeva, est vraiment le ticket car ce n’est pas seulement expérimental ou prédiction seule », a-t-il déclaré.
« Tu peux [use] ces compréhensions basées sur l’IA de la biologie structurelle et des interactions et combinez cela avec une imagerie de précision à la vitesse la plus élevée au bon débit.
Jusqu’à présent, Gandeeva vise à prouver que la cryo-EM peut réellement être réalisée rapidement et facilement en dehors d’un contexte parrainé par le gouvernement ou l’université. C’est important, car une grande partie du travail de Subramaniam dans ce domaine est venu dans ces environnements.
Subramaniam a passé la majeure partie de sa carrière au NIH, où il était chef de la section de biophysique au National Cancer Institute. De là, il a fondé le la Installation nationale Cryo-EM, un laboratoire géré par le gouvernement. Au NIH, il espérait se lancer sur la plate-forme de découverte de médicaments basée sur la cryo-EM de Gandeeva et s’est rendu compte que le développement du laboratoire à lui seul coûterait des milliards.
À cette époque, « les VC n’avaient aucun intérêt pour ce genre d’approche », a-t-il déclaré. Mais l’Université de la Colombie-Britannique l’a fait. Il a quitté le NIH pour devenir président de la conception de médicaments contre le cancer à l’université.
« Au cours des dernières années où j’ai été ici, j’ai mis en place cela essentiellement pour montrer que je pouvais répéter ce que nous avons fait au NIH. Donc, à UBC, j’ai pu créer un prototype et c’est vraiment ce qui a convaincu les investisseurs que cela pouvait être fait rapidement », a-t-il déclaré.
Sa preuve de concept a pris la forme d’une image cryo-EM produite rapidement de la protéine de pointe de la variante Omicron, publiée dans La science.
En fin de compte, cependant, Gandeeva ne se contente pas d’emballer la cryo-EM dans l’espoir de prendre de jolies images biologiques – c’est une plate-forme de recherche visant à réduire le temps nécessaire à la création de nouveaux médicaments.
«Nous pensons que nous pouvons gagner beaucoup de temps simplement en raison du pouvoir de regarder exactement où le médicament se lie et quelles protéines il cible. Ce type d’information est extrêmement puissant car il vous empêche de suivre des voies sans issue », a déclaré Subramaniam.
L’entreprise devra prouver qu’elle peut exécuter ces techniques à une vitesse et à une échelle industrielles, et glaner des informations qui ne peuvent être trouvées ailleurs. Gandeeva a un bail de six ans sur une installation à l’extérieur de Vancouver, où Subramaniam prévoit de développer les fonctionnalités de sa plate-forme.
En interne, l’objectif est de faire avancer quelques programmes pour prouver qu’ils peuvent identifier des cibles médicamenteuses potentielles. Subramaniam a déclaré que s’il devait deviner, il commencerait probablement à appliquer la plate-forme de Gandeeva à l’oncologie – mais ce n’est pas gravé dans le marbre.
Ce cycle a été mené par Lux Capital et LEAPS par Bayer. Le cycle comprend la participation d’Obvious Ventures, d’Amgen Ventures, d’Amplitude Ventures et d’Air Street Capital. La société a levé 40 millions de dollars à ce jour.