Arrowsmith de Sinclair Lewis raconte l’histoire de Martin Arrowsmith, un jeune garçon du Midwest qui rêve de devenir chercheur en médecine. La vie et la carrière de Martin sont mises à l’épreuve par des affronts à son authenticité et à sa vision de la médecine parfaite. Les tendances isolationnistes de Martin lui permettent peu d’amis et des attachements romantiques très unilatéraux. Tout au long de sa carrière, Martin connaît le succès mais ne peut se permettre de passer de la recherche pure à la médecine commerciale et abandonne finalement son travail, sa femme et son fils au profit de la recherche dans une cabane du Vermont.
Martin Arrowsmith, né et élevé à Elk Mills, Winnemac, découvre très tôt un amour pour la médecine et la recherche alors qu’il passe du temps dans le cabinet du médecin de la ville, Doc Vickerson. Martin fréquente l’université et la faculté de médecine de l’Université de Winnemac où il rencontre son mentor et inspiration de toujours, le professeur Max Gottlieb. Pendant ce temps, Martin devient également le prétendant de deux jeunes femmes, Madeline Fox et Leora Tozer. Martin épouse Leora qui n’est pas aussi instruite ou sophistiquée que Madeline mais qui aime Martin inconditionnellement et promet de soutenir les objectifs de vie de Martin.
Martin effectue son internat médical dans un hôpital de Zenith où il fait ses premières rencontres avec le côté humain de la médecine. De là, Martin et Leora déménagent à Wheatsylvania, dans le Dakota du Nord, la ville natale de Leora, où Martin ouvre un petit cabinet médical. Incapable de tolérer la vie dans une petite ville, le couple déménage ensuite à Nautilus, dans l’Iowa, où Martin accepte le poste de directeur adjoint de la santé de la ville. Martin est testé par son patron, le Dr Almus Pickerbaugh, qui est plus un aboyeur de carnaval qu’un médecin.
Finalement, Martin saute sur l’occasion d’accepter un poste à la prestigieuse clinique Rouncefield de Chicago et lui et Leora font un autre pas. L’un des collègues de Martin, Angus Duer, est chirurgien à la clinique et essaie d’acclimater Martin au style de vie d’un médecin en ascension sociale, mais le cœur de Martin réside toujours dans la recherche, pas dans le gain financier qui anime ses collègues de la clinique. Martin contacte le Dr Gottlieb qui propose à Martin un poste de chercheur au célèbre McGurk Institute et Martin et Leora déménagent à New York.
Le travail de Martin produit une avancée majeure dans l’isolement d’un bactériophage qui tuera la peste et la pneumonie. Martin, accompagné de Leora et d’un nouveau collègue, Gustaf Sondelius, se rendent sur l’île de Saint-Hubert dans les Caraïbes pour tester le nouveau phage de Martin. Sur l’île, Leora meurt de la peste et Martin rencontre une riche veuve, Joyce Lanyon, qu’il épouse après son retour à New York. Martin et Joyce ont un fils qu’ils prénomment John et Martin poursuit ses recherches scientifiques à New York bien qu’il passe du temps avec Terry Wickett, un ancien collègue du McGurk Institute, qui a installé un laboratoire dans les bois du Vermont.
Martin ne peut pas s’adapter au style de vie riche de Joyce et aux exigences du temps de Martin, alors Martin quitte Joyce et John pour déménager au Vermont où il fera ses recherches convoitées sans les pressions d’autres sources extérieures.