La Jeune fille à la perle est l’histoire de Griet, une jeune fille de seize ans engagée par le célèbre peintre Vermeer pour nettoyer son atelier. Le roman s’ouvre sur Vermeer et sa femme ébouriffée, Catharina, visitant la famille de Griet pour voir la fille qu’ils espèrent embaucher. Griet a coupé des légumes pour la soupe et les a séparés par couleur dans une roue : navets, carottes, poireaux, chou rouge et oignon. Elle place les légumes dans cet ordre car, prétend-elle, sinon les couleurs se combattent. Vermeer est intrigué par l’intérêt artistique naturel de Griet et l’engage sur-le-champ. Il est clair, même à partir de cette scène d’ouverture, que Vermeer et Griet ont un lien et que Catharina en est agacée. Griet est forcée de travailler lorsque son père, un peintre de carreaux, perd ses yeux dans l’explosion d’un four et elle doit aider sa famille à collecter de l’argent pour manger. Le lendemain, Griet se rend dans la maison Vermeer et rencontre leurs cinq enfants, dont leur fille Cornelia, une fillette de sept ans avec une séquence méchante qui est immédiatement apparente. Griet rencontre également Maria Thins, la mère de Catharina, et sa femme de chambre, Tanneke. Durant les premiers mois chez les Vermeer, Griet ne revoit plus le peintre, mais le sent à chaque recoin. Son engouement grandit chaque jour, si bien que lorsqu’il lui parle pour la première fois, elle se met physiquement à trembler.
L’une des tâches que Griet devrait accomplir chez les Vermeer est d’acheter de la viande au boucher Pieter. Il apparaît très tôt que Pieter le fils, le fils du boucher, a des sentiments pour Griet, même si elle ne s’intéresse qu’à son maître, Vermeer. Griet s’intègre bien dans la maison Vermeer, gagnant des compléments pour son travail de chacun des membres de la famille, à l’exception de Catharina et de sa fille astucieuse, Cornelia. Cornelia continue de créer des ennuis à Griet, jetant ses pots d’eau dans la rivière, cassant sa tuile préférée et même volant son peigne en écaille de tortue. Le seul réconfort que Griet trouve dans la maison est lorsqu’elle nettoie l’atelier de Vermeer, une tâche qui l’oblige à nettoyer sans avoir l’air d’avoir déplacé quoi que ce soit. Là, elle imagine ce que fait le peintre, et ce que ce serait si ses yeux tombaient sur elle. Bientôt, elle commence à remarquer que les yeux de Vermeer la suivent dans les pièces et la regardent, presque avec envie. Les yeux de Vermeer ne sont pas les seuls à suivre Griet. Son patron, van Ruijven, tâtonne régulièrement Griet et fait des commentaires inappropriés à son sujet. van Ruijven décide qu’il aimerait être dans un tableau avec Griet, une idée qui l’horrifie. Il devient très clair que Vermeer ne veut pas non plus peindre van Ruijven avec Griet et veut la protéger de cet homme lascif. Van Ruijven a fécondé la dernière fille qu’il voulait peindre, et Vermeer veut protéger Griet du même sort. Il conclut un accord pour peindre Griet seule pour van Ruijven, plutôt que de la faire asseoir avec lui.
Avant cela, Vermeer et Griet ont commencé à passer beaucoup de temps ensemble lorsque Griet a commencé à l’aider avec ses peintures. Griet a été chargé d’acheter des fournitures de peinture et de les poncer le soir avant que Vermeer ne peigne l’après-midi. Le fait qu’ils travaillaient si étroitement ensemble devait être caché à la famille, en particulier à Catharina, qui serait certainement jalouse. Lorsque Vermeer commence à peindre Griet, cependant, il devient presque impossible de cacher ce secret à Catharina. À cette époque, Pieter le fils devient plus agressif dans sa poursuite de Griet et se présente même à la porte de Vermeer le jour de son dix-huitième anniversaire pour lui proposer. À l’heure actuelle, cependant, Griet est tellement éprise de Vermeer qu’elle ne peut envisager de quitter sa maison, malgré les avertissements qu’elle a reçus de ses amis selon lesquels Vermeer ne s’intéresse qu’à lui-même et à son art. Il la ruinera, préviennent-ils. Mais Griet n’écoute pas et finit par être convaincue de porter les boucles d’oreilles en perles de Catharina dans le tableau, même si Griet sait que cela la fera tomber dans la rue. Effectivement, lorsque la peinture est terminée, Catharina découvre que son mari a peint Griet et est outrée. Elle est extrêmement jalouse, à juste titre, et essaie de couper la peinture avec un couteau à palette. Griet s’enfuit de la maison alors que Catharina entre en travail précoce et ne regarde jamais en arrière.
Dans l’épilogue, dix ans plus tard, le lecteur apprend que lorsque Griet s’est enfuie de la maison de Vermeer, elle s’est retrouvée dans les bras de Pieter le fils, qu’elle a épousé plus tard. Elle n’a jamais revu Vermeer et a appris qu’il était décédé, laissant derrière lui onze enfants et beaucoup de dettes. Un matin, alors que Griet travaille à l’étal du boucher, Tanneke, la vieille fille, vient la chercher en prétextant que Catharina veut lui parler. Griet n’a interagi avec aucun membre de la famille Vermeer depuis plus de dix ans et ne sait pas pourquoi Catharina veut la voir. Quand elle arrive, elle est submergée d’émotion en revoyant la maison de Vermeer et souhaite pouvoir le voir, lui ou le tableau, une dernière fois. Dans son testament, Vermeer a demandé à Catharina de donner à Griet les boucles d’oreilles en perles du tableau, c’est pourquoi Catharina l’a appelée ici. Il est clair que Catharina n’a pas pardonné à Griet, ni à son mari, et ne veut pas remettre les perles. Mais elle le fait, et Griet les met en gage, voulant effacer le souvenir de sa vie. Griet utilise les vingt florins qu’elle a reçus de la vente pour couvrir la dette de boucher de la famille Vermeer et garde cinq florins pour elle-même, qu’elle jure de ne jamais dépenser.