À cause de Winn-Dixie est une histoire sur une fille et son chien et sur la recherche de ce qui compte vraiment dans la vie. C’est aussi une histoire d’histoires – des histoires de perte, d’amour et d’humour ; des histoires sur le fait de s’accrocher et de lâcher prise. Dans l’humidité torride de la petite ville de Floride, India Opal Buloni poursuit son voyage vers l’amitié, l’amour, la compréhension et l’acceptation.
Nouvelle en ville, Opal se retrouve dans sa lutte pour comprendre et accepter pourquoi sa mère l’a quittée, se demandant pourquoi son père ne parlera pas de sa mère et ayant désespérément besoin de trouver un ami. Elle trouve d’abord cette amitié chez un chien qu’elle considère comme un « moins chanceux » et lui donne le nom du lieu où ils se rencontrent : WinnDixie. En raison du charme et du dévouement de cet adorable chien, Opal rencontre bientôt une série d’autres personnages de la ville solitaire, chacun dans son propre voyage pour apprendre ce que la solitaire Gloria Dump appelle « la chose la plus importante ».
Winn-Dixie enroule son amour autour de chaque personnage, leur apporte Opal et, avec l’aide d’Opal, les rassemble tous. En conséquence, Opal apprend de précieuses leçons sur la vie et l’amour, mais il faut à la fois un chagrin et une confrontation douloureuse pour ouvrir la voie vers la guérison avant qu’Opal découvre que lâcher prise ne signifie pas perdre.