Anges rassemble une ancienne organisation secrète, les Illuminati, et le Vatican dans une bataille actuelle pour le contrôle. Le symbologiste de Harvard, Robert Langdon, doit s’associer à la scientifique Vittoria Vetra dans une course effrénée pour sauver le Vatican d’une puissante bombe qui menace de le détruire ainsi que les cardinaux qui se sont réunis dans la chapelle Sixtine pour élire le prochain pape. Leur voyage les emmène à travers Rome et dans les cathédrales, les archives secrètes et le repaire des Illuminati. En chemin, ils découvrent de nombreux secrets, y compris qui est responsable de la menace contre le Vatican. En fin de compte, ils sauvent le Vatican et les cardinaux du mal.
Langdon est convoqué en Suisse lorsqu’on découvre qu’une marque Illuminati a été utilisée pour marquer la poitrine d’un homme mort. Il rencontre Vittoria, la fille du mort, et Maximillian Kohler, le directeur du CERN, le Conseil Européen pour la Recherche Nucléaire, ou Conseil européen pour la recherche nucléaire. Vittoria et son père ont créé un échantillon d’antimatière, un matériau très instable, qui a été volé. Ils reçoivent un appel du Vatican, indiquant qu’ils ont une cartouche inconnue avec le logo du CERN dessus. Langdon et Vittoria se précipitent à Rome, seulement pour découvrir que la cartouche met en danger non seulement les structures physiques là-bas, mais aussi le Collège des cardinaux, qui se sont réunis pour élire un nouveau pape. Quatre cardinaux sont également portés disparus.
Le camerlingue, qui est en charge du Vatican jusqu’à ce qu’un nouveau pape soit élu, reçoit un appel de quelqu’un qui prétend que les Illuminati sont derrière toutes les actions de cette nuit-là. Il dit qu’il tuera l’un des cardinaux disparus chaque heure. Langdon et Vittoria pensent que s’ils peuvent capturer le tueur, ils peuvent trouver l’emplacement de l’antimatière. Ils trouvent un ancien livret qui pointe vers quatre sites appelés les autels de la science. Ces sites forment un chemin vers l’église de l’Illumination, le repaire des Illuminati.
Sur chaque site, Langdon et Vittoria trouvent l’un des cardinaux morts, marqué d’une autre marque Illuminati. Les cardinaux sont tués de manières qui correspondent aux quatre marques : la terre, l’air, le feu et l’eau. Vittoria est capturée par le tueur au troisième site. Langdon continue de suivre les indices, se battant avec le tueur sur les troisième et quatrième sites. Il localise enfin l’église de l’Illumination, et lui et Vittoria tuent le Hassassin, ou tueur.
Kohler arrive au Vatican, disant qu’il a des informations. Langdon pense qu’il est derrière le complot. Kohler est tué dans le bureau du camerlingue, mais il donne une cassette à Langdon avant de mourir. Le camerlingue a été marqué. Il semble avoir une vision de Dieu et se précipite de la place Saint-Pierre dans la basilique, en revenant avec le bidon d’antimatière. Lui et Langdon montent dans un hélicoptère. Alors que le temps s’écoule sur la cartouche d’antimatière, le camerlingue saute de l’hélicoptère. Langdon saute également, bien qu’il n’ait pas de parachute. L’antimatière explose au-dessus de Rome.
Le camerlingue descend pour atterrir au sommet de la basilique Saint-Pierre. Les gens du monde entier croient qu’un miracle s’est produit. Langdon atterrit dans le Tibre et est emmené à l’hôpital. Là, il découvre la cassette de Kohler. Il apporte la bande à la chapelle Sixtine, où le Collège des cardinaux doit élire le pape camerlingue. La cassette contient un enregistrement du camerlingue admettant qu’il a tout prévu pour ramener les gens à l’église. Le camerlingue s’enflamme. Le Vatican demande à Langdon et Vittoria de garder le silence sur ce qui s’est réellement passé cette nuit-là s’ils sentent que cela leur tient à cœur.