L’histoire commence avec George et Lennie arrivant à un petit étang après une longue journée de marche, où ils se reposent avant de se diriger vers le ranch voisin où ils sont engagés pour commencer à travailler. George découvre que Lennie gardait une souris morte dans sa poche et la caressait pendant qu’il marchait. George oblige Lennie à jeter la souris, puis, pour l’empêcher de devenir trop triste, lui raconte l’histoire de leur rêve : comment ils économiseront suffisamment d’argent, une « mise », pour s’installer dans une petite ferme indépendante. Lennie devient particulièrement excité lorsque George arrive à sa partie préférée de l’histoire : celle où Lennie doit s’occuper des lapins de la ferme. La conversation révèle également l’histoire de violence de Lennie et le ressentiment de George selon lequel sa vie est dominée par la surveillance de lui.
Le lendemain, Lennie et George commencent au ranch, où ils sont présentés au patron, au vieux Candy et à son chien âgé, au chef de file respecté Slim, aux ouvriers du ranch Carlson et Whitney, au fils arrogant du patron, Curley, et à la femme coquette de Curley. . Les conversations révèlent que Curley, colérique, cherche toujours à se battre, que sa femme est une flirteuse, que le chien de Slim vient d’avoir une portée de chiots et que Carlson n’aime pas le vieux chien de Candy et est impatient de le faire abattre. Alors que tout le monde va dîner, George et Lennie s’attardent, George avertissant Lennie de ne rien dire qui pourrait contrarier Curley, et ajoutant que s’il (Lennie) se comporte, il pourrait peut-être adopter l’un des chiots.
Cette nuit-là, Lennie amène l’un des chiots au dortoir et George lui dit avec colère de le ramener à la grange. Après son départ, George raconte à Slim une partie de l’histoire de Lennie – comment lui et George ont dû quitter la ville où ils travaillaient auparavant parce que Lennie a effrayé une fille quand il a touché sa robe. Pendant ce temps, Carlson convainc Candy qu’il est temps d’abattre son chien, et Candy lui permet de sortir le chien et de lui tirer dessus. Après que Slim soit sorti pour aider avec les chevaux et après le retour de Lennie, la conversation entre George et Lennie au sujet de la ferme de leurs rêves amène Candy à offrir ses économies pour les aider à l’acheter, à condition qu’il puisse venir vivre avec eux. Georges est d’accord. Peu de temps après, Curley vient et se bat avec Lennie, qui prend peur, attrape son poing et l’écrase en bouillie. Tout le monde s’engage à garder secret ce qui s’est passé.
Le lendemain, Lennie est dans la grange et pleure la mort de son chiot, qu’il a accidentellement tué alors qu’il tentait de le discipliner. Son deuil est interrompu par l’arrivée de la femme de Curley, qui se plaint d’être seule et raconte ensuite à Lennie des histoires sur la façon dont elle a été maltraitée toute sa vie. Elle le laisse également toucher la douceur de ses cheveux, mais prend peur lorsqu’il les tient trop fort. Dans ses efforts pour la calmer, Lennie la tue accidentellement, puis s’enfuit, effrayé par ce que va dire George. Lorsque le corps est découvert, tout le monde (y compris George) se rend compte qu’elle a été tuée par Lennie. Curley mène les hommes à la recherche, jurant de tirer sur Lennie à vue. George part seul et trouve Lennie assis tranquillement au bord de l’étang où ils se sont reposés avant de se rendre au ranch. Lennie s’excuse d’avoir mis George en colère, mais George lui dit que tout va bien, puis commence à lui raconter l’histoire de la ferme. Alors que Lennie est de plus en plus heureux, George sort l’arme de Carlson et lui tire dessus. Curley et les autres accourent et sont heureux que Lennie ne soit plus un danger, mais seul Slim se rend compte de ce que George a fait, et il l’emmène prendre un verre tranquillement et en privé.