Il est de plus en plus admis que les psychédéliques classiques comme le LSD, la psilocybine, l’ayahuasca et la mescaline peuvent agir comme antidépresseurs et traitements contre l’anxiété en plus de provoquer des hallucinations. Ils agissent en se liant à un récepteur de sérotonine. Mais il existe 14 types connus de récepteurs de sérotonine, et la plupart des recherches sur ces composés se sont concentrées sur un seul d’entre eux : celui que ces molécules aiment, appelé 5-HT2A. (5-HT, abréviation de 5-hydroxytryptamine, est le nom chimique de la sérotonine.)
Le crapaud du fleuve Colorado (Incilius alvarius), également connu sous le nom de crapaud du désert de Sonora, sécrète un composé psychédélique qui aime se lier à un sous-type différent de récepteur de sérotonine appelé 5-HT1A. Et cette différence pourrait être la clé du développement d’une classe entièrement distincte d’antidépresseurs.
Découvrir une nouvelle biologie
Comme d’autres psychédéliques, celui produit par le crapaud diminue la dépression et l’anxiété et induit des expériences significatives et spirituellement significatives. Il a été utilisé en clinique pour traiter les vétérinaires souffrant du syndrome de stress post-traumatique et est en cours de développement pour traiter d’autres troubles neurologiques et la toxicomanie. Le 5-HT1A est une cible thérapeutique validée, car des médicaments approuvés, notamment l’antidépresseur Viibryd et le médicament anti-anxiété Buspar, s’y lient. Mais on sait peu de choses sur la façon dont les psychédéliques interagissent avec ce récepteur et sur les effets qu’ils induisent, c’est pourquoi le laboratoire de Daniel Wacker a décidé de s’y pencher.
Les chercheurs ont commencé par apporter des modifications chimiques au psychédélique grenouille et en notant comment chacune des molécules modifiées se liait à la fois au 5-HT2A et au 5-HT1A. En tant que groupe, ces psychédéliques sont connus sous le nom de « tryptamines de synthèse » (c’est-à-dire tryp avec un « y », remarquez) parce qu’ils sont des métabolites de l’acide aminé tryptophane.
Le laboratoire a créé 10 variantes et en a trouvé une qui est plus de 800 fois sélective quant à l’adhésion au 5-HT1A par rapport au 5-HT2A. Cela en fait un excellent outil de recherche pour élucider la relation structure-activité du récepteur 5-HT1A, ainsi que les mécanismes moléculaires derrière la pharmacologie des médicaments sur le marché qui s’y lient. Le laboratoire l’a utilisé pour explorer ces deux pistes. Cependant, l’utilité ultime de cette variante pourrait être celle d’un nouveau traitement thérapeutique pour les troubles psychiatriques, c’est pourquoi ils l’ont testée sur des souris.
Améliorer la vie des souris
Le composé n’a pas induit d’hallucinations chez la souris, telles que mesurées par la « réponse de contraction de la tête ». Mais cela a atténué la dépression, telle que mesurée par un « modèle de stress de défaite sociale chronique ». Dans ce modèle, pendant 10 jours consécutifs, la souris expérimentale a été présentée à une « souris agressive » pour des « combats de défaite de 10 minutes » ; essentiellement, il a été battu par un tyran pendant la récréation pendant deux semaines. Naturellement, après cette expérience, la souris expérimentale avait tendance à ne pas être aussi amicale avec les nouvelles souris, comme le sont généralement les témoins. Mais lorsqu’on leur injectait le psychédélique crapaud modifié, les souris intimidées étaient plus susceptibles d’interagir positivement avec les nouvelles souris qu’elles rencontraient.
Les souris déprimées, comme les personnes déprimées, souffrent également d’anhédonie : une capacité réduite à éprouver du plaisir. Chez la souris, cela se manifeste par le fait de ne pas profiter de l’eau sucrée lorsqu’elle en a l’occasion. Mais les souris victimes d’intimidation traitées ont retrouvé leur préférence pour la boisson sucrée. Environ un tiers des souris semblent « résistantes au stress » dans ce modèle ; l’intimidation ne semble pas les mettre en phase. Le médicament a augmenté le nombre de souris résilientes.
Le récepteur 5-HT2A a accaparé toute la recherche car il médie les effets hallucinogènes de nombreux psychédéliques populaires, de sorte que les gens ont supposé qu’il devait également médier leurs effets thérapeutiques. Cependant, Wacker affirme qu’il existe peu de preuves étayant cette hypothèse. La nouvelle variante psychédélique à base de crapaud de Wacker et sa préférence pour le récepteur 5-HT1A aideront à élucider les rôles complémentaires que jouent ces deux sous-types de récepteurs dans la médiation des effets cellulaires et psychologiques des molécules psychédéliques. Et cela pourrait également servir de base à un nouveau traitement de santé mentale à base de tryptamine, sans effets secondaires hallucinatoires, aussi décevant que cela puisse paraître pour certains.
Nature, 2024. DOI : 10.1038/s41586-024-07403-2