Le monde de la découverte de médicaments alimentés par l’IA continue de s’étendre à mesure que les capacités de l’apprentissage automatique se développent. Une approche qui semblait impensable il y a quelques années à peine consiste à simuler les interactions complexes de deux molécules imbriquées – mais c’est exactement ce que les concepteurs de médicaments doivent savoir et exactement ce que Charm Therapeutics vise à faire avec sa plateforme DragonFold.
Les protéines font à peu près tout ce qui vaut la peine d’être fait dans votre corps et sont les cibles les plus fréquentes des médicaments. Et pour créer un effet, vous devez d’abord comprendre cette cible, en particulier comment la chaîne d’acides aminés composant la protéine « se replie » dans différentes circonstances.
Dans un passé récent, cela se faisait souvent avec une cristallographie aux rayons X complexe et chronophage, mais il a récemment été démontré que des modèles d’apprentissage automatique comme AlphaFold et RoseTTAFold sont capables de produire des résultats tout aussi bons, mais en quelques secondes plutôt qu’en semaines ou mois.
Le prochain défi est que même si nous savons comment une protéine se replie dans ses conditions les plus courantes, nous ne savons pas comment elle pourrait interagir avec d’autres protéines, sans parler de nouvelles molécules conçues spécifiquement pour se lier à elles. Lorsqu’une protéine rencontre un liant ou un ligand compatible, elle peut se transformer complètement, car de petits changements peuvent cascader et reconfigurer toute sa structure – dans la vie, cela conduit à des choses comme une protéine ouvrant un passage dans une cellule ou exposant une nouvelle surface qui active d’autres protéines , etc.
« C’est vraiment là que nous avons innové : nous avons construit DragonFold, qui est le premier algorithme de co-repliement protéine-ligand », a déclaré Laskh Aithani, PDG et co-fondateur de Charm Therapeutics.
« Concevoir des médicaments qui se lient très étroitement et sélectivement à la protéine d’intérêt pathogène (c’est-à-dire éviter de se lier à d’autres protéines similaires nécessaires au fonctionnement humain normal) est d’une importance primordiale », a-t-il expliqué. « Cela se fait plus facilement lorsque l’on sait exactement comment ces médicaments se lient à la protéine (la forme 3D exacte du ligand lié à la protéine pathogène). Cela permet d’apporter des modifications de précision au ligand afin qu’il puisse se lier plus étroitement et plus sélectivement.
Vous pouvez voir une représentation de cette situation en haut de l’article : La petite molécule verte et la protéine violette s’emboîtent d’une manière très spécifique qui n’est pas nécessairement intuitive ou facile à prédire. La simulation efficace et efficiente de ce processus permet de cribler des milliards de molécules, similaires aux processus antérieurs qui identifiaient les candidats-médicaments, mais vont plus loin et réduisent la nécessité de vérifier expérimentalement si elles interagissent comme prévu.
Pour ce faire, Aithani a fait appel à David Baker, concepteur de l’algorithme RoseTTAFold parmi tant d’autres et chef d’un laboratoire influent à l’Université de Washington, pour être son co-fondateur. Baker est bien connu dans le milieu universitaire et l’industrie comme l’un des principaux chercheurs dans ce domaine, et il a publié de nombreux articles sur le sujet.
Les co-fondateurs de Charm Therapeutics Laskh Aithani (à gauche) et David Baker. Crédits image : Charme thérapeutique
Peu de temps après qu’il ait été démontré que les algorithmes pouvaient prédire les structures des protéines en fonction de leur séquence, Baker a établi qu’ils pouvaient également « halluciner » de nouvelles protéines qui agissaient comme prévu in vitro. Il est très clairement à la pointe ici. Et il a remporté un prix Breakthrough de 3 millions de dollars en 2020 – certainement jusqu’à être co-fondateur technique. Aithani a également souligné avec fierté la présence du vétéran de DeepMind Sergey Bartunov en tant que directeur de l’IA et de l’ancienne responsable de la recherche pharmaceutique Sarah Skerratt en tant que responsable de la découverte de médicaments.
Le tour A de 50 millions de dollars a été mené par F-Prime Capital et OrbiMed, avec la participation de General Catalyst, Khosla Ventures, Braavos et Axial. Bien que de telles quantités ne soient pas rares pour les startups de logiciels, il convient de noter que Charm ne s’arrête pas à développer la capacité de caractériser ces interactions protéine-ligand.
Le financement initial de l’entreprise a été utilisé pour construire le modèle, mais maintenant ils passent à l’étape suivante : l’identification positive des médicaments efficaces.
« Nous avons la version initiale [of the model] prêt, et cela a été validé in silico », a déclaré Aithani. « Au cours des prochains trimestres, nous le validons expérimentalement. Notez que le « produit » sera principalement destiné à un usage interne pour aider nos propres scientifiques à découvrir des médicaments potentiels dont nous détenons 100 % des droits. »
Habituellement, le processus de test implique le dépistage en laboratoire humide de milliers et de milliers de molécules candidates, mais si cela fonctionne comme annoncé, DragonFold devrait réduire considérablement ce nombre. Cela signifie qu’un laboratoire relativement petit avec un budget relativement petit peut éventuellement se concentrer sur un médicament qui, il y a quelques années, pourrait nécessiter qu’une grande société pharmaceutique investisse des centaines de millions.
Compte tenu du profil de profit d’un nouveau médicament, il n’est pas surprenant que la société ait attiré ce type d’investissement : quelques dizaines de millions, c’est une goutte d’eau par rapport au budget R&D de toute grande société de recherche biotechnologique. Tout ce qu’il faut, c’est un coup et ils rient. Cela prend encore un certain temps, mais la découverte de médicaments par IA raccourcit également les délais – alors attendez-vous à entendre parler de leurs premiers candidats le plus tôt possible.