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Middlesex, un roman lauréat du prix Pulitzer de Jeffrey Eugenides, couvre la vie de trois générations de la famille Stephanides. Le protagoniste Calliope (Cal) Stephanides subit une renaissance spirituelle alors qu’il se réconcilie avec l’histoire de sa famille et comment cela a inévitablement conduit à sa naissance hermaphrodite. L’histoire se déroule en 1922 à Bithynios, en Grèce. Lefty et Desdemona Stephanides, frère et sœur, ont perdu leurs parents dans la récente guerre avec la Turquie. Ils ont une attirance malsaine l’un pour l’autre. Lorsque les Turcs se déplacent pour récupérer leur village, Lefty et Desdemona s’enfuient, se rendant d’abord à Smyrne puis naviguant vers l’Amérique. En chemin, ils ramassent un Arménien, le Dr Philobosian, qui a perdu toute sa famille lors de l’invasion turque. Étant anonymes sur le navire, Lefty et Desdemona font une parade nuptiale élaborée et se marient.
Les Stephanides perdent le Dr Philobosian à Ellis Island et prennent un train pour Detroit pour vivre avec leur cousine Sourmelina (Lina), qui est une lesbienne cachée, et son mari Jimmy Zizmo. Ils jurent à Lina de garder le secret sur leur relation. Jimmy, un coureur de rhum, trouve un emploi à Lefty à l’usine Ford, mais Lefty est licencié à cause de la réputation peu recommandable de Jimmy. Au même moment, Desdemona et Lina tombent enceintes. Désespéré d’argent, Lefty aide Jimmy à importer de l’alcool. Le Dr Philobosian arrive enfin à Detroit. Il remplit par inadvertance Desdemona de peur à propos des bébés consanguins.
Lina donne naissance à une fille en bonne santé, Theodora (Tessie). Jimmy est paranoïaque que Lina ait eu une liaison. Desdemona donne naissance à Milton, un garçon tout aussi en bonne santé, au même moment. Lefty ouvre un bar clandestin au sous-sol pour subvenir aux besoins de la famille. Après l’abrogation de l’interdiction, il en fait un bar légitime appelé The Zebra Room.
Lorsque Milton et Tessie atteignent l’âge de vingt ans, ils commencent une étrange cour musicale. Desdémone, toujours effrayée par la génétique, essaie de les séparer. Après que Tessie se soit fiancée à Mike Antoniou, un futur prêtre grec orthodoxe, un Milton dévasté rejoint la marine. Il est en poste à San Diego. En regardant les actualités à la maison, Tessie réalise ses vrais sentiments. Milton rentre sain et sauf. Au grand dam de Mike, Tessie et Milton se marient. Mike doit épouser Zoe. Milton reprend la salle Zebra, la transformant en restaurant de quartier. Lui et Tessie ont un fils. Ensuite, ils décident qu’ils veulent une fille, alors ils utilisent la «science» pour manipuler la biologie à leur guise. Desdemona prédit qu’ils auront un autre fils, mais Calliope est née une petite fille en bonne santé. Le docteur Philobosian, qui l’accouche, ne remarque pas qu’elle est hermaphrodite. Le jour même de la naissance de Callie, Lefty a le premier d’une série de coups, le rendant muet.
Alors que le quartier devient minable et que la famille fait face à la ruine financière, des émeutes raciales détruisent The Zebra Room, donnant à Milton le capital d’assurance pour démarrer une chaîne de hot-dogs réussie. La famille déménage dans la banlieue aisée de Grosse Pointe, où Callie, huit ans, rencontre une petite fille nommée Clémentine. Les baisers de Clémentine donnent à Callie l’idée qu’elle est différente de la plupart des filles. Au même moment, Lefty meurt. Desdémone se couche en permanence.
À quatorze ans, Callie fréquente une école privée pour filles lorsqu’elle tombe amoureuse d’une fille qu’elle appelle l’objet obscur. Les filles commencent une relation sexuelle secrète. Jérôme, le frère jaloux de l’Objet, devine leur secret et provoque un accident pour Callie. Aux urgences, les médecins découvrent enfin son double appareil génital. Choqués, Milton et Tessie l’emmènent à New York pour voir un spécialiste, le Dr Luce. Callie, voulant être normale, ment au Dr Luce sur ses sentiments, et il recommande à Callie de continuer à vivre comme une fille. Mais, Callie voit le rapport la décrivant comme génétiquement masculine. Connaissant ses vrais sentiments, elle s’enfuit.
Lui coupant les cheveux et se faisant appeler Cal, il arrive à San Francisco où il travaille dans un club de strip-tease pour un homme du nom de Bob Presto. Cal rencontre un autre hermaphrodite et commence à s’accepter. Lorsque le club est perquisitionné et que Cal est arrêté, il appelle finalement ses parents, pour découvrir que Milton est mort. Il a été tué dans une poursuite en voiture après avoir été victime d’une escroquerie à l’enlèvement.
Le chapitre onze récupère Cal de Californie. Il prend son nouveau genre dans la foulée. En arrivant à la maison, Tessie a plus de mal à s’en sortir. Cependant, elle veut accepter Cal par amour maternel. Desdemona, dans un rare moment de lucidité, révèle la carte génétique qui a conduit à l’état de Cal. Pendant que les autres assistent aux funérailles de Milton, Cal exécute le rite grec traditionnel consistant à empêcher l’esprit de Milton de retourner à la maison.
Cal écrit ses mémoires en 2001 alors qu’il travaillait pour le service extérieur à Berlin. Il rencontre une Américaine d’origine asiatique, Julie Kikuchi, qu’il aime beaucoup. Avant que les choses ne deviennent sérieuses, il coupe Julie de sa vie. Cependant, lorsqu’ils se rencontrent lors d’une exposition d’art, il rassemble le courage de révéler qu’il est hermaphrodite. Ils acceptent de donner une vraie chance à leur relation.
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