Situé à San Francisco, en Californie, dans les premières années du XXe siècle, McTeague est l’histoire d’un jeune dentiste nommé McTeague et de son déclin émotionnel. McTeague est présenté à une belle jeune femme innocente nommée Trina. Immédiatement, quelque chose s’agite en lui, quelque chose qu’il n’a jamais ressenti auparavant. McTeague est immédiatement séduit par la beauté de Trina et peut-être plus encore par son innocence. C’est un éveil sexuel pour lui. Lorsqu’une intervention dentaire qu’il effectue sur Trina commence à lui faire mal, il ne peut supporter l’idée de lui faire mal et accepte de lui administrer une anesthésie. Une fois que Trina est inconsciente, une autre facette de McTeague surgit. La voir impuissante, sans défense et si désirable fait que McTeague perd le contrôle et cède à ses passions. Il l’embrasse. Le baiser ne sert pas à assouvir ses désirs mais plutôt à les amplifier. Lorsque les effets de l’anesthésie s’estompent et que Trina se réveille, McTeague lui propose une demande en mariage hâtive. Trina est consternée, refuse la proposition et s’en va. C’est le début d’une relation tumultueuse qui durera toute leur vie.
La réaction de Trina n’éloigne pas McTeague de ses affections pour elle. Un jour, McTeague décide d’avouer ses sentiments pour Trina à Marcus, son cousin. Marcus insiste pour qu’ils appellent Trina ensemble, et la relation entre McTeague et Trina prend un tournant. Ils commencent à se fréquenter et finissent par se marier. Le soir où ils annoncent leurs fiançailles, le couple apprend qu’un billet de loterie que Trina a acheté le jour où elle a rencontré McTeague a remporté le grand prix de quinze mille dollars, un événement qui s’avérera plus désastreux que fortuit.
Immédiatement après le mariage de McTeague, les parents de Trina quittent la région de San Francisco pour suivre une opportunité d’emploi dans le sud de l’État. Trina est essentiellement laissée seule avec son mari, ses gains de loterie et sa nouvelle vie. Au fil du temps, les jeunes mariés se transforment en un couple marié plus installé. La transformation ne s’arrête cependant pas là. Chacun tombe dans une spirale de plus en plus sombre vers le côté laid de l’humanité, révélant un second moi complètement séparé de la personne que nous rencontrons au début du roman.
Le roman est, dans son ensemble, une description du côté sauvage de l’humanité, des choses qui transforment les hommes en bêtes : la cupidité, le désespoir, la jalousie, la rage et la solitude. Le roman examine l’idée que nos actions et nos traits ne sont pas entièrement déterminés par nos décisions conscientes. Nous sommes influencés par nos actions et par une puissance plus grande que notre existence.