Entretien avec le vampire est une histoire d’immortalité, de loyauté et de détachement. L’intrigue principale entoure trois individus réunis et maintenus ensemble par le lien de l’immortalité. L’histoire commence avec le vampire, Louis, qui rencontre un garçon qui mène une interview sur sa vie. Le voyage commence par une tragédie dans la vie d’un jeune mortel qui l’amène à une rencontre avec un vampire qui le change à jamais. Éternellement à la recherche de réponses quant à leur vraie nature et leurs origines, Louis fait face à la mort de son humanité, à la trahison d’autres vampires et à la mort d’un compagnon qui lui est cher. En fin de compte, Louis comprend que la route de l’immortalité est mieux parcourue seul.
Avant que l’histoire de Louis ne commence, il rencontre un jeune garçon qui mène des interviews. Ils se rencontrent dans une salle à San Francisco, où l’action commence. Louis raconte son histoire qui commence à une époque où il était un homme mortel à la fin du XVIIIe siècle à la Nouvelle-Orléans. Après que la tragédie a frappé sa famille, il rencontre le vampire Lestat qui fait de lui l’un des morts-vivants. Presque immédiatement, Louis se débat avec sa nouvelle nature maléfique et son humanité perdue. Incapable de tuer des mortels au début, il vit du sang d’animaux jusqu’à ce qu’il tombe sur une jeune fille de cinq ans. Lui et Lestat prennent la fille et en font un enfant vampire. Ensemble, ils vivent presque heureux pendant soixante-dix ans, jusqu’à ce que Claudia commence à se poser des questions sur ses origines.
Maudite de vivre pour l’éternité dans un corps d’enfant, Claudia est furieuse de ne jamais devenir physiquement adulte. Elle prend la décision de se soulever contre Lestat, qu’elle blâme pour sa nature. Elle s’en prend à lui, et elle et Louis le croient mort lorsqu’ils se préparent à partir pour l’Europe. Une fois à l’étranger, ils ne rencontrent que des cadavres vivants sans cervelle jusqu’à leur arrivée à Paris. C’est à Paris qu’ils rencontrent d’autres vampires comme eux. Claudia, cependant, se rend compte qu’elle est en danger à cause de ces êtres et supplie Louis de créer un autre vampire, Madeline, qui prendra soin et protégera Claudia. Ce n’est pas longtemps après qu’il ait accepté que les vampires de Paris tuent Claudia pour son crime contre Lestat.
Louis se venge en incendiant le théâtre où ils vivent et tue quiconque tente de s’échapper. Il découvre peu après qu’Armand est vivant et ensemble ils parcourent le monde avant de revenir à la Nouvelle-Orléans. Une fois là-bas, Louis trouve Lestat vivant une existence solitaire, effrayé par le monde moderne. Louis refuse de revenir vers lui et s’éloigne. Armand finit par le quitter et il continue son existence éternelle, complètement seul, comme il le préfère.