En grandissant, Doug, Richard et leur petit frère David parcouraient la banlieue tranquille de Wellesley, terrorisant les indigènes avec des fusées artisanales et des engins incendiaires commandés par correspondance au dos de bandes dessinées ou concoctés à partir d’ensembles de chimie. Avec un ami, ils ont tenté une fois de faire voler une fusée sur Wellesley Square ; la fusée a mal fonctionné et a presque tué un homme qui tondait sa pelouse. C’étaient des célébrités locales, apparaissant souvent dans la section « Notes de la police » de The Wellesley Townsman. C’est un miracle qu’ils aient survécu à l’enfance intacts.
Après avoir été rejeté de manière inexplicable par l’Université de Stanford (une vérole à ce sujet), Preston a fréquenté le Pomona College de Claremont, en Californie, où il a étudié les mathématiques, la biologie, la physique, l’anthropologie, la chimie, la géologie et l’astronomie avant de se consacrer à la littérature anglaise. Après avoir obtenu son diplôme, Preston a commencé sa carrière au Musée américain d’histoire naturelle de New York en tant qu’éditeur, écrivain et finalement directeur des publications. (Preston a également enseigné l’écriture à l’Université de Princeton et était rédacteur en chef de Curator.) Son passage de huit ans au musée a abouti au livre de non-fiction, Dinosaurs in the Attic, édité par une jeune étoile montante de St. Martin’s Press, un mathématicien du nom de Lincoln Child. Pendant cette période, Preston a donné à Child une visite nocturne du musée, et dans le hall sombre des dinosaures tardifs, sous un T. Rex menaçant, Child s’est tourné vers Preston et a déclaré: « Cela ferait le cadre parfait pour un thriller! » Ce thriller serait, bien sûr, Relic.
En 1986, Douglas Preston a empilé tout ce qu’il possédait à l’arrière d’une Subaru et a déménagé de New York à Santa Fe pour écrire à temps plein, suivant les conseils de SJ Perelman que « le privilège douteux d’un écrivain indépendant est qu’il a la liberté de mourir de faim n’importe où. » Après la période de pénurie requise, Preston a obtenu un petit succès avec la publication de Cities of Gold, un livre de non-fiction sur la recherche de Coronado des légendaires sept villes de Cibola. Pour rechercher le livre, Preston et un ami ont retracé à cheval 1 000 miles de la route de Coronado à travers l’Arizona et le Nouveau-Mexique, emballant leurs fournitures et dormant à la belle étoile – se tuant presque dans le processus. Depuis lors, il a publié plusieurs autres livres de non-fiction sur l’histoire du sud-ouest américain, Talking to the Ground et The Royal Road, ainsi qu’un roman intitulé Jennie. Au début des années 1990, Preston et Child se sont associés pour écrire des romans à suspense ; Relic était le premier, suivi de plusieurs autres, dont Riptide et Thunderhead. Relic est sorti au cinéma par Paramount en 1997. D’autres films sont en cours de développement dans les studios d’Hollywood. Preston et Child vivent à 500 miles l’un de l’autre et écrivent leurs livres ensemble par téléphone, fax et Internet.
Preston et son frère Richard produisent actuellement une mini-série télévisée pour ABC et Mandalay Entertainment, qui sera diffusée au printemps 2000, si tout se passe bien, ce qui est rarement le cas à Hollywood.
Preston poursuit une carrière d’écrivain de magazine en contribuant régulièrement au magazine The New Yorker. Il a également écrit pour National Geographic, Natural History, Smithsonisan, Harper’s et Travel & Leisure, entre autres.