Les systèmes de muscles sur puce sont des faisceaux de cellules musculaires humaines tridimensionnelles cultivées sur des supports de collagène. Une équipe de recherche de l’Université de Stanford a envoyé certains de ces systèmes à la Station spatiale internationale pour étudier l’atrophie musculaire fréquemment observée chez les astronautes.
Il s’avère que l’espace déclenche dans les muscles humains des processus qui ressemblent étrangement à quelque chose que nous connaissons très bien : le vieillissement. « Nous avons appris que la microgravité imite certaines des caractéristiques du vieillissement accéléré », a déclaré Ngan F. Huang, professeur associé à Stanford qui a dirigé l’étude.
Bioconstructions spatiales
« Ce travail est le fruit de l’expertise de notre laboratoire en médecine régénératrice et en ingénierie tissulaire. Nous avons reçu un financement pour réaliser une expérience d’ingénierie tissulaire à bord de l’ISS, ce qui nous a vraiment aidés à nous lancer dans cette aventure et nous a permis de découvrir comment la microgravité affecte la santé humaine », a déclaré Huang. Son équipe s’est donc mise au travail pour concevoir l’équipement de recherche nécessaire pour travailler à bord de la station spatiale. La première étape a consisté à construire les systèmes de muscles sur puce.
« Une grande partie de ce que l’on savait sur la façon dont l’espace affecte les muscles a été recueillie en étudiant les astronautes ou des animaux comme des souris placées en microgravité à des fins de recherche », a déclaré Huang. « Dans certains cas, il y avait aussi des cellules cultivées in vitro dans une boîte de Petri, ce qui était très basique. Nous voulions quelque chose de plus complexe structurellement. » Son équipe a développé une plateforme de muscle sur puce dans laquelle des myotubes humains, des cellules qui s’organisent en longs faisceaux parallèles qui deviennent finalement des fibres musculaires dans un organisme vivant, ont été cultivés sur des échafaudages de collagène. L’objectif était de faire en sorte que les échantillons imitent mieux les muscles réels. Mais cela s’accompagnait d’un défi : les maintenir en vie à bord de l’ISS.
« Lorsque nous cultivons des cellules sur Terre, nous versons le milieu – un liquide contenant des nutriments qui permettent aux cellules de se développer – sur les cellules et tout va bien », explique Huang. « Mais dans l’espace, en l’absence de gravité, nous avions besoin d’une chambre fermée, étanche et hermétique. Le milieu était alors agité. »
Les niveaux d’oxygène et de dioxyde de carbone étaient maintenus à l’aide de membranes perméables. Le changement de milieu était une procédure compliquée impliquant des seringues et de petits ports conçus sur mesure. Mais la mise en place et le fonctionnement de tous ces gadgets en valaient la peine.
Gènes de l’atrophie
L’équipe de Huang disposait de deux ensembles de systèmes de muscles sur puce : l’un sur Terre et l’autre sur l’ISS. L’idée de l’étude était de comparer les gènes qui étaient régulés à la hausse ou à la baisse dans chaque ensemble d’échantillons. Il s’est avéré que de nombreux gènes associés au vieillissement voyaient leur activité augmenter dans des conditions de microgravité.
Ce résultat a été confirmé par l’analyse du milieu prélevé après la croissance des cellules. « L’objectif était d’identifier les protéines libérées par les cellules et associées à la microgravité. Parmi celles-ci, la plus notable était la protéine GDF15, qui est liée à différentes maladies, notamment le dysfonctionnement mitochondrial ou la sénescence », a expliqué Huang.
Dans l’ensemble, l’état des cellules de l’ISS était assez similaire à celui de la sarcopénie, une maladie de perte musculaire liée à l’âge. « Il y avait quelques similitudes, mais aussi beaucoup de différences. La raison pour laquelle nous n’avons pas fait de la sarcopénie le sujet principal de cette étude est que nous savons que notre système de muscle sur puce est un modèle. Il s’agit principalement de cellules musculaires sur un échafaudage. Il n’y a pas de vaisseaux sanguins ni de nerfs. Comparer cela à des échantillons cliniques de muscles réels est un peu délicat, car il ne s’agit pas de comparer des pommes avec des pommes », a déclaré Huang.
Néanmoins, son équipe a continué à utiliser les échantillons de muscle sur puce de l’ISS pour effectuer des tests de dépistage de médicaments de preuve de concept. Les médicaments testés comprenaient ceux utilisés pour traiter la sarcopénie, entre autres maladies.
Médicaments spatiaux
« L’un des médicaments que nous avons testés était le [protein] L’IGF-1, un facteur de croissance naturellement présent dans le corps dans différents tissus, notamment dans les muscles. En cas de blessure, l’IGF-1 s’active dans le corps pour initier la régénération musculaire. De plus, l’IGF-1 a tendance à diminuer dans les muscles vieillissants », a déclaré Huang. Le deuxième médicament testé était le 15-PGDH-i, un inhibiteur relativement nouveau des enzymes qui entravent le processus de régénération musculaire. Utilisés sur les muscles sur puce de l’ISS, les médicaments ont partiellement réduit certains des effets liés à la microgravité.
« L’une des limites de ce travail est que sur l’ISS, la microgravité s’accompagne également d’autres facteurs, comme les rayonnements ionisants, et il est difficile de les dissocier », a déclaré Huang. On ne sait toujours pas si les effets observés dans les échantillons de l’ISS étaient dus aux rayonnements, à l’absence de gravité, aux deux, ou à un autre facteur. L’équipe de Huang prévoit de réaliser des expériences similaires sur Terre dans des conditions de microgravité simulées. « Avec certains des équipements spécialisés que nous avons récemment acquis, il est possible d’observer uniquement les effets de la microgravité », a déclaré Huang. Ces expériences visent à tester une gamme plus large de médicaments.
« Nous effectuons ce dépistage de médicaments pour développer des médicaments qui pourraient être pris de manière préventive ou pendant le vol pour contrer l’atrophie musculaire. Cela serait probablement plus réalisable, plus léger et moins cher que de mettre en œuvre des concepts de gravité artificielle », a déclaré Huang. Les médicaments candidats les plus prometteurs sélectionnés lors de ces expériences au sol seront testés sur les systèmes de muscle sur puce de Huang à bord de l’ISS en 2025.
Rapports sur les cellules souches, 2024. DOI : 10.1016/j.stemcr.2024.06.010