Le roman Reservation Blues raconte l’histoire de plusieurs Amérindiens qui créent un groupe dans une réserve indienne près de Spokane Washington. Le groupe rencontre de nombreux alliés et adversaires en cours de route, mais il est parfois difficile de dire qui veut vraiment aider le groupe et qui veut leur prendre quelque chose.
L’histoire commence lorsque Robert Johnson arrive dans la réserve indienne de Spokane. Considéré comme l’un des plus grands joueurs de blues, Robert Johnson était considéré par beaucoup comme ayant vendu son âme à Satan en échange de son talent phénoménal à jouer de la guitare. Il arrive dans la réserve de Spokane à la recherche de Big Mom, une femme qui, selon lui, peut l’aider à échapper à son pacte avec le diable. Thomas Builds-the-Fire est le premier résident de la réserve à parler à Johnson et quand Thomas emmène Johnson près de la maison de Big Mom, Johnson laisse intentionnellement sa guitare dans la camionnette de Thomas. Après une conversation avec la guitare surnaturelle, Thomas décide d’inviter deux tyrans à le rejoindre pour former un groupe.
Victor et Junior ont été amis toute leur vie et, d’aussi loin qu’ils se souviennent, ils ont aimé s’en prendre à Thomas. Néanmoins, Thomas demande à Victor de devenir le guitariste principal et à Junior de devenir le batteur. Thomas jouera de la guitare basse et chantera. En raison des faibles perspectives d’emploi dans la réserve, Victor et Junior sont d’accord. Thomas donne à Victor la guitare de Robert Johnson et bientôt Victor devient un maître de la guitare comme personne n’en a jamais entendu auparavant.
Le trio s’entraîne dans la réserve indienne de Spokane et commence à attirer des adeptes. Bientôt, ils reçoivent des invitations à jouer dans des bars en dehors de la réserve de Spokane et lors d’une représentation dans la réserve indienne de Flathead, ils rencontrent deux sœurs amérindiennes qui rejoignent le groupe. Bientôt, le groupe nommé Coyote Springs commence à attirer beaucoup d’attention, mais certains des personnages qu’ils rencontrent n’ont pas nécessairement les meilleurs intérêts du groupe en tête. Deux femmes blanches qui possèdent une librairie à Seattle et ont des opinions stéréotypées sur les Amérindiens suivent le groupe et suscitent l’intérêt de Victor et Junior. Ces deux femmes portent les mêmes noms que certains personnages célèbres de bandes dessinées. Les responsables de l’enregistrement que le groupe rencontre semblent être trois des mêmes généraux qui ont mené des campagnes militaires au XIXe siècle contre les Amérindiens, et leur société s’appelle Cavalry Records.
Reservation Blues est plus qu’une simple histoire comique de plusieurs jeunes Amérindiens qui souhaitent créer un groupe. C’est aussi l’histoire de la façon dont les Amérindiens d’aujourd’hui continuent de faire face à des difficultés et au sens de l’humour particulier qui découle d’une vie difficile. Qu’il s’agisse de faire face aux taux élevés d’alcoolisme dans la réserve, aux stéréotypes et préjugés des non-Amérindiens, ou d’essayer de survivre avec une nourriture de qualité inférieure fournie par le gouvernement, les personnages du roman conservent un sens de l’humour sombre et fataliste.