2023 a été une année importante pour les patients drépanocytaires. Avant CRISPR, le seul remède à cette maladie permanente était une greffe de moelle osseuse, notoirement dangereuse et coûteuse. Ce mois-ci, la FDA a approuvé « Casgevy » de Vertex, une thérapie basée sur CRISPR pour le traitement de la drépanocytose chez les patients de 12 ans et plus. Cette approbation historique a fait de cette thérapie la première thérapie génétiquement modifiée à atteindre le marché général.
Casgevy, qui a également reçu le feu vert des régulateurs britanniques pour un autre trouble sanguin appelé bêta-thalassémie, fonctionne en étant administré en une seule perfusion de cellules souches génétiquement modifiées à un patient. Les participants à l’étude clinique qui prenaient Casgevy étaient exempts de symptômes associés à la drépanocytose, comme des épisodes périodiques de douleur extrême dus à un flux sanguin bloqué dans les vaisseaux, pendant une période allant jusqu’à un an.
CRISPR, qui modifie des régions précises des brins d’ADN humain, était autrefois considéré comme une innovation scientifique lointaine. Les cellules humaines ont été modifiées pour la première fois à l’aide de CRISPR lors d’essais cliniques en Chine en 2016. Moins d’une décennie plus tard, ces approbations historiques ont ouvert la voie à de futures approbations par les régulateurs pour d’autres thérapies basées sur CRISPR qui peuvent traiter des choses comme le VIH, les cancers et les maladies graves. pression artérielle. «La thérapie génique promet de fournir des traitements plus ciblés et plus efficaces», a déclaré Nicole Verdun, directrice du Bureau des produits thérapeutiques au sein du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA, dans un récent communiqué de presse.
L’édition génétique basée sur CRISPR peut être conçue comme thérapeutique pour un certain nombre de maladies. Un scientifique peut soit supprimer, perturber ou insérer des segments d’ADN pour traiter des affections, soit en ciblant des gènes spécifiques, soit en concevant de nouvelles thérapies cellulaires. Le processus d’édition peut avoir lieu ex vivo (à l’extérieur du corps), à la manière de Casgevy, ou in vivo (à l’intérieur du corps). Grâce à CRISPR, les cellules souches sanguines des patients drépanocytaires sont modifiées en laboratoire avant d’être réinjectées via une perfusion à dose unique dans le cadre d’une greffe hématopoïétique.
Neville Sanjana, membre principal du corps professoral du New York Genome Center et professeur agrégé au Département de biologie de l’Université de New York, dirige le laboratoire Sanjana, qui développe des thérapies géniques pour des maladies complexes comme l’autisme et le cancer. « L’une des caractéristiques fondamentales de CRISPR est sa programmabilité », a déclaré Sanjana à Engadget. Alors qu’il travaillait au laboratoire Zhang du Broad Institute du MIT et de Harvard, Sanjana affirme avoir contribué à la conception de « l’ARN guide » qui est devenu le modèle du Casgevy de Vertex. « Les écrans CRISPR peuvent être des outils puissants pour comprendre n’importe quelle maladie ou trait génétique », a déclaré Sanjana. À l’heure actuelle, il a déclaré que les spécialistes biomédicaux se concentrent sur l’application de thérapies basées sur CRISPR pour traiter des maladies héréditaires très graves.
Même si la mise sur le marché de ces premières thérapies géniques basées sur CRISPR « crée un précédent », cela pourrait également signifier que les régulateurs et le grand public considéreront les innovations futures dans ce domaine comme « moins nouvelles », a déclaré Katie Hasson, chercheuse au Le Centre pour la génétique et la société (CGS) a déclaré à Engadget. Le CGS est une organisation d’intérêt public et de justice sociale qui veille à ce que l’édition génétique soit développée et distribuée pour de bon. Hasson a expliqué que cela ne signifie pas que parce que l’une d’elles a été approuvée, toutes les autres thérapies innovantes qui suivront ne feront pas l’objet d’autant d’examen minutieux.
Au-delà de la thérapeutique, l’édition génétique a des applications très larges pour la découverte et la compréhension des maladies. Les scientifiques peuvent utiliser CRISPR pour explorer les origines de choses comme le cancer et ouvrir la voie à des thérapies et à des diagnostics incurables, mais ce n’est pas tout. Les scientifiques doivent encore mener « des recherches expérimentales considérables » pour parvenir à une véritable thérapie, a déclaré Sanjana. « Lorsque nous nous concentrons sur une activité thérapeutique sur un site particulier du génome, nous devons nous assurer qu’il n’y aura pas de conséquences inattendues dans d’autres parties du génome. »
Pourtant, les projecteurs braqueront toujours une lumière plus vive sur les développements flashy de CRISPR d’un point de vue thérapeutique. Actuellement, une nouvelle méthode d’édition génétique est en cours de développement pour cibler des cellules spécifiques dans un processus appelé « déchiquetage du cancer » pour les cancers du cerveau difficiles à traiter. Les scientifiques ont même découvert une voie permettant de modifier les bactéries pour découvrir des cellules tumorales. Cependant, il existe des obstacles à l’utilisation de CRISPR dans la pratique clinique en raison du manque de « systèmes d’administration sûrs pour cibler les tissus et les cellules ».
« Peut-être qu’en guérissant une maladie, vous pourriez leur transmettre une autre maladie – surtout si vous pensez au cancer. Nous appelons cela une tumeur maligne secondaire », a déclaré Sanjana. Bien qu’il y ait de bonnes raisons de s’inquiéter, un remède créant une voie vers d’autres maladies ou cancers n’est pas propre à CRISPR. Par exemple, la thérapie cellulaire CAR T, qui utilise une approche totalement différente de la thérapie génique cellulaire et ne reflète pas CRISPR, est un traitement anticancéreux salvateur qui, selon la FDA, peut, dans certaines situations, provoquer le cancer.
« Nous ne voulons absolument pas de conséquences inattendues. Il y a des fragments du génome qui, si vous les modifiez par erreur, ce n’est probablement pas grave, mais il y a d’autres gènes qui sont d’une importance vitale », a déclaré Sanjana. L’évaluation directe des « effets hors cible » ou des événements au cours desquels une modification génétique modifie de manière incorrecte un autre point d’un brin d’ADN in vivo est un défi.
La FDA recommande qu’après une période d’étude d’essais cliniques portant sur l’efficacité d’une thérapie basée sur l’édition génique, il y ait un suivi à long terme de 15 ans après l’administration du produit. Peter Marks, directeur du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA, a déclaré que l’approbation de Casgevy par l’agence fait suite à « des évaluations rigoureuses des données scientifiques et cliniques ». À l’heure actuelle, les chercheurs se concentrent sur l’amélioration de la précision et de l’exactitude de l’édition génétique et un suivi approprié est absolument mérité, a expliqué Sanjana. « Le processus actuel est prudent. »
Hasson estime que la recommandation de 15 ans est un bon début. « Je sais qu’il y a un gros problème dans l’ensemble avec le fait que les sociétés pharmaceutiques suivent et réalisent ces études post-commercialisation à long terme. »
C’est là que de nouvelles approches entrent en jeu. L’édition de bases, une méthode d’édition du génome dérivée de CRISPR qui apporte des modifications ciblées aux séquences d’ADN, existe depuis 2016. Les médicaments qui utilisent l’édition de bases ont déjà fait des progrès dans la communauté scientifique. Verve Therapeutics a développé une thérapie génique capable de réduire le cholestérol chez les patients avec une seule perfusion. À des doses plus élevées, Verve a déclaré que le traitement a le potentiel de réduire les protéines associées au mauvais cholestérol pendant 2,5 ans. L’édition de base, comme CRISPR, a de nombreuses applications potentielles en matière de traitement et de découverte. Par exemple, l’édition de bases pourrait réparer une mutation génétique responsable de la cécité chez l’enfant. Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont également découvert que l’édition de bases pourrait aider à comprendre quels changements génétiques influencent la réponse d’un patient aux traitements contre le cancer.
Les éditeurs de base utilisent CRISPR pour amener un autre élément fonctionnel à un endroit spécifique du génome. « Mais peu importe qu’il s’agisse de découpe CRISPR ou d’édition de bases… chaque fois que vous modifiez l’ADN… vous voudriez savoir quels sont les effets hors cible et vous pouvez être sûr que la FDA veut le savoir également. Vous devrez collecter des données à l’aide de modèles standard tels que la culture cellulaire ou des modèles animaux pour montrer qu’il n’y a aucun impact hors cible, ou presque », a déclaré Sanjana.
Les thérapies basées sur CRISPR présentent déjà un potentiel thérapeutique élevé pour des affections autres que la drépanocytose. Des traitements à base de sang aux cellules immunitaires allogéniques modifiées pour les cancers, un certain nombre d’essais cliniques sur l’homme sont en cours ou devraient démarrer l’année prochaine. Les essais de thérapies génétiquement modifiées ciblant certaines cellules contre le cancer et les maladies auto-immunes devraient commencer en 2024.
Il faudra attendre 2025 pour mieux comprendre comment la thérapie basée sur CRISPR d’Excision BioTherapeutics fonctionne pour traiter le VIH. L’application de l’édition génétique comme traitement contre la maladie d’Alzheimer en est encore à ses débuts, les souris étant à l’avant-garde de la recherche. De même, les chercheurs de l’University College London ont prouvé que CRISPR était prometteur en tant que traitement potentiel pour les formes d’épilepsie infantile résistantes au traitement. Dans une étude récente, il a été démontré qu’une thérapie génique développée en laboratoire réduisait les convulsions chez la souris.
Mais le processus clinique visant à faire fonctionner CRISPR de manière sûre et efficace comme prévu n’est pas le seul obstacle. Le prix de CRISPR et des thérapies associées en général constituera un énorme obstacle à l’accès. L’Innovative Genomics Institute (IGI), un groupe de recherche qui espère faire progresser l’utilisation éthique de ces modifications génétiques en médecine, estime qu’une thérapie basée sur CRISPR peut coûter en moyenne entre 500 000 et 2 millions de dollars par patient. L’IGI a constitué un « Groupe de travail sur l’abordabilité » pour s’attaquer à la question de l’élargissement de l’accès à ces nouvelles thérapies. Le traitement contre la drépanocytose de Vertex coûte 2,2 millions de dollars par traitement, avant les frais d’hospitalisation. David Altshuler, directeur scientifique de Vertex, a déclaré Revue technique du MIT qui veut innover dans la prestation du traitement et le rendre plus accessible aux patients. « Je pense que l’objectif sera atteint plus tôt en trouvant une autre modalité, comme une pilule qui peut être distribuée beaucoup plus efficacement », a déclaré Altshuler.
« L’accès est un énorme problème et c’est un énorme problème d’équité », a déclaré Hasson du CGS à Engadget. « Je pense que nous aimerions également examiner l’équité de manière encore plus large. Il ne s’agit pas seulement de savoir qui aura accès aux médicaments une fois qu’ils seront sur le marché, mais plutôt de savoir comment pouvons-nous donner la priorité à l’équité dans la recherche qui mène à ces traitements. Les États-Unis ne parviennent déjà pas à fournir un accès équitable aux soins de santé, a expliqué Hasson, c’est pourquoi il est important pour des organisations comme CGS d’organiser des tables rondes sur la mise en œuvre de garde-fous qui valorisent les considérations éthiques. « Si vous aidez les gens à accéder aux soins de santé, cela doit également englober ces traitements de pointe. »
Cet article contient des liens d’affiliation ; si vous cliquez sur un tel lien et effectuez un achat, nous pouvons gagner une commission.